El uso de miARN para curar neoplasias de linfocitos B maduros Cerca de la mitad de los pacientes con neoplasias de linfocitos B maduros se enfrentan a tratamientos ineficaces. No obstante, pronto podrían beneficiarse de herramientas terapéuticas nuevas basadas en miARN, una molécula pequeña no codificante del ARN de silenciamiento y de la regulación postranscripcional de la expresión génica. Salud © Prof. Almudena Ramiro Esta estrategia podría salvar unas 26 000 vidas cada año. En lugar de utilizar quimioterapia R-CHOP en pacientes de neoplasias de linfocitos B maduros como el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), el linfoma de Burkitt y la leucemia linfocítica crónica (LLC) de linfocitos B, el proyecto financiado por la Unión Europea HEAL-BY-MIRNA (microRNA replacement therapy for mature B cell neoplasias) ofrece un tratamiento innovador basado en el empleo de miARN específico de linfocitos B maduros cuya expresión se pierde en pacientes con neoplasias de linfocitos B maduros. Mediante la reintroducción de este miARN en células de linfoma, el equipo dirigido por la profesora Almudena Ramiro confía en contar en breve con un tratamiento para pacientes resistentes a R-CHOP o aquellos con recaídas. En su opinión, ¿cuáles son las principales debilidades y fortalezas de los tratamientos actuales contra la neoplasia de linfocitos B? La neoplasia con linfocitos B se trata normalmente con radiación y quimioterapia R-CHOP. Esta terapia multifármaco puede resultar muy eficaz pero también presenta varias limitaciones como el hecho de que una fracción de los casos muestra resistencia al tratamiento. Por ejemplo, en el caso del linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), los linfomas agresivos más prevalentes, entre cerca del 40 y el 45 % de los pacientes no responden a R-CHOP. Otro problema adicional es que una parte de los pacientes con neoplasia de linfocitos B recaen tras una respuesta inicial positiva al tratamiento con R-CHOP. Es más, este tratamiento es muy intensivo y posee una toxicidad asociada muy elevada. ¿Por qué razón la quimioterapia resulta a menudo ineficaz? Se piensa que la ineficacia de la quimioterapia en el tratamiento contra el cáncer tiene dos razones, a saber, la no especificidad de la acción citotóxica de la quimioterapia que también afecta al tejido sano y la capacidad del tumor para generar variantes mutantes resistentes a los tratamientos de quimioterapia. ¿Por qué habría que buscar terapias alternativas en miARN en concreto? Los miARN son moléculas biológicamente activas que poseen ciertas características que las dotan de un gran atractivo para su empleo como candidatos a herramientas terapéuticas antitumorales, entre ellas, su pequeño tamaño y estabilidad, la capacidad para modificarlas fácilmente por medios químicos y el hecho de que son menos susceptibles a desarrollar resistencia a fármacos debido a que modulan redes de expresión génica en lugar de genes concretos. También son menos propensas a producir efectos tóxicos debido a que los miARN se dirigen contra cúmulos de genes en función de una secuencia de nucleótidos concreta. ¿Qué nos puede contar sobre los resultados logrados por el proyecto hasta la fecha? No podemos hablar sobre resultados concretos porque los estamos protegiendo con una patente, pero estamos muy ilusionados con los obtenidos hasta ahora y consideramos que pueden dar lugar al desarrollo de protocolos terapéuticos nuevos y más eficaces para el tratamiento de la neoplasia de linfocitos B. ¿La eficacia del método propuesto estuvo a la altura de sus expectativas? Sí, consideramos que los métodos de la propuesta son los idóneos para ejecutar ensayos preclínicos con los que comprobar la eficacia de análogos miR-28 para el tratamiento del linfoma. ¿Cuándo podría estar disponible esta propuesta de tratamiento para los pacientes? El desarrollo de fármacos clínicos nuevos es un proceso sólido y bien regulado que cuenta con varias fases. Consideramos que los resultados prometedores obtenidos con análogos sintéticos de miR-28 a la hora de bloquear el crecimiento del linfoma en modelos preclínicos in vivo justifican la puesta en marcha de un ensayo clínico de fase I. En este sentido, estamos considerando el interés de varias empresas biotecnológicas por el desarrollo de un producto nuevo basado en análogos sintético miR-28 para poner en marcha esta primera fase. En los ensayos clínicos de fase I suelen participar entre veinte y cien voluntarios. En función de los resultados obtenidos en este ensayo inicial, el producto se evaluará en ensayos clínicos de fase II y III, en los cuales participan grandes cantidades de pacientes durante periodos de entre dos y seis años. ¿Pondrán en marcha una investigación de continuación? Por supuesto, planeamos evaluar distintos aspectos de una terapia con análogos miR-28 para tratar el linfoma en modelos in vivo preclínicos del linfoma: su eficacia en linfomas resistentes a quimioterapia, su eficacia en distintos protocolos de administración secuencial o combinada con quimioterapia y la caracterización de los procesos moleculares que dan lugar a la generación de células de linfomas resistentes al tratamiento. HEAL-BY-MIRNA Financiado con arreglo a H2020-ERC Página del proyecto en CORDIS Países España
