Evolución de la LLC al microscopio ¿Cómo evolucionan las formas de cáncer inicialmente indolentes para volverse agresivas? Para dar respuesta a esta cuestión, un proyecto financiado por la Unión Europea estudió el crecimiento y la evolución clonal de la leucemia linfocítica crónica (LLC), un cáncer de la sangre y la médula ósea que suele comenzar sin síntomas pero que puede aumentar enormemente su agresividad con el paso del tiempo. Salud © DR MICHAELA GRUBER La evolución del cáncer es un proceso complejo. Si bien sabemos que la activación del crecimiento tumoral depende de un proceso continuo de expansión clonal, diversificación genética y selección clonal, aún es necesario dar respuesta a muchas lagunas relacionadas con este proceso. Responderlas podría ser la clave para prevenir la progresión tumoral y las recaídas. Según la Dra. Michaela Gruber, cuya investigación fue financiada mediante el proyecto CLL_INCLONEL (Identification and functional dissection of key genetic events in early chronic lymphocytic leukaemia), la LLC es un modelo valioso para el estudio de este proceso dada su gran prevalencia, su evolución lenta y el acceso fácil a muestras. La Dra. Gruber estudió la dinámica clonal de una cohorte de 21 pacientes con LLC, de los que se tomaron muestras para diagnóstico hasta el momento en el que se les administró el primer tratamiento. Su objetivo era identificar los pasos que condujeron a la progresión de la enfermedad utilizando secuenciación de nueva generación de las muestras de pacientes. También desarrolló modelos in vitro para evaluar el impacto funcional de estos procesos genéticos en la biología de los linfocitos B, estudió su impacto en la LLC y recopiló información valiosa sobre los efectos de los fármacos en posibles subpoblaciones de LLC. La Dra. Gruber se ofreció a hablar sobre los resultados del proyecto y sobre el modo en el que podrían ayudar en el futuro a gestionar las terapias y el diagnóstico individualizado de la LLC. ¿Qué tipo de conocimiento buscaba obtener mediante este proyecto? El objetivo principal de este proyecto fue conocer en mayor medida las dinámicas de crecimiento y evolución clonal iniciales durante el progreso del cáncer desde el diagnóstico hasta el tratamiento. La LLC es un sistema modelo que ofrece gran cantidad de información para estudiar tales patrones de crecimiento natural del cáncer. Normalmente suele comenzar de un modo indolente y benigno durante plazos largos (de años) antes de que sea necesario aplicar un tratamiento. ¿Por qué es tan importante comprender mejor la evolución clonal? ¿Cómo puede ayudar a prevenir la progresión del tumor y la recaída? Los datos obtenidos en estudios secuenciación del cáncer apuntan a que la aparición y la expansión de las mutaciones que rigen el cáncer siguen un patrón específico. Ciertas mutaciones suelen darse en una fase inicial de la enfermedad y podrían ser iniciadoras del cáncer. Otras mutaciones tienden a ocurrir tarde y parecen tener un impacto variable en la expansión del tumor. Por otra parte, diferentes subtipos de cáncer muestran diferentes patrones de mutaciones. En conjunto, estos hallazgos indican que podría ser posible anticipar el potencial evolutivo específico (es decir, la plasticidad) del cáncer de un paciente, lo que en realidad alimenta la progresión, la resistencia al tratamiento y la recaída. Basándose en esta información, las estrategias terapéuticas podrían ajustarse a dicha plasticidad del cáncer. Esto sería un hito importante para superar los obstáculos que se interponen todavía a la cura del cáncer. En su opinión, ¿cuáles son los resultados más importantes del proyecto? Nuestros datos muestran que las mutaciones clave que impulsan la progresión de la LLC se establecen muy temprano en el curso de la enfermedad, años antes de que los síntomas justifiquen la iniciación del tratamiento. Por primera vez, también logramos cuantificar el impacto de mutaciones subclonales individuales que favorecen el desarrollo del cáncer en expansiones tumorales in vivo. Otro descubrimiento importante es el de los patrones de crecimiento claramente distinguibles entre los pacientes, tanto a nivel general como a nivel subclonal. Por último, nuestros datos apuntan a que cada paciente tiene potenciales distintos de crecimiento y evolución clonal y que estos patrones se mantienen a lo largo de todo el curso de la enfermedad hasta la recaída. ¿Puede hablarnos acerca de las tecnologías de edición genómica desarrolladas? Es muy necesario contar con modelos experimentales adecuados para comprobar el impacto funcional de las observaciones realizadas en los estudios de secuenciación de LLC. Por esta razón, empleamos estrategias nuevas de edición genómica, utilizando en primer lugar TALENs para luego pasar a la nueva y más sencilla de programar tecnología CRISPR / Cas9. Gracias a esta última, establecimos una serie de líneas celulares de linfocitos B isogénicos, con los que ensayar el impacto molecular de las mutaciones en la biología celular y, más importante, la respuesta al tratamiento. ¿Qué planes tienen ahora que ha finalizado el proyecto? Hemos puesto en marcha varios proyectos de seguimiento en Viena, cuyo objetivo es integrar conocimientos sobre las modificaciones epigenéticas y los microentornos del tumor así como su función y sus dinámicas en la evolución de la LLC. ¿Qué impacto espera que tenga el proyecto en futuros tratamientos y técnicas de diagnóstico? Esperamos ofrecer predictibilidad en la evolución del cáncer. Si se conocen en buena medida las fuerzas que impulsan la evolución y las ventajas selectivas de las mutaciones subclonales, cabe desarrollar métodos de pronóstico que anticipan las trayectorias evolutivas de cada persona. Los tratamientos basados en estos métodos se dirigirían directamente contra la plasticidad del cáncer que subyace a la progresión, la resistencia al tratamiento o la recaída. La LLC ofrece una oportunidad única para conocer mejor la evolución del cáncer. Los conocimientos conceptuales sobre el cáncer que pueden obtenerse de la LLC tienen un potencial elevado para trasladarse a otras neoplasias malignas hematológicas y sólidas. CLL_INCLONEL Financiado con arreglo a FP7-PEOPLE Página del proyecto en CORDIS Países Austria
