Mikrobiom człowieka: uskutecznianie reakcji układu odpornościowego na zakażenia grzybicze Od dawna wiadomo, że flora fizjologiczna człowieka wpływa na jego zdrowie i podatność na choroby. W ramach jednego z europejskich projektów dowiedziono, że interakcje pomiędzy gospodarzem a jego mikrobiomem kształtują także tolerancję immunologiczną na grzyby. Zdrowie © Luigina Romani Ludzie ewoluowali razem z grzybami wszechobecnymi w ich organizmie lub grzybami komensalnymi (zwanymi zbiorczo mykobiomem) zasiedlającymi błony śluzowe, skórę, płuca i jamę ustną. Najnowsze wyniki badań wskazują na dynamiczne oddziaływania pomiędzy mykobiomem a gospodarzem i jego mikrobiomem, które regulują reaktywność immunologiczną na błonach śluzowych oraz w obszarach dystalnych. Jednakże osłabiony – a więc bardziej podatny na wtargnięcia mikroorganizmów lub dysbiozę mikroflory – układ odpornościowy może wywołać u grzybów komensalnych aktywność pasożytniczą lub ułatwić zakażenie organizmu przez grzyby oportunistyczne, które mogą stać się przyczyną poważnych chorób. Przykładem takiej sytuacji jest drożdżyca występująca po antybiotykoterapii. Dlatego też zrozumienie wysyłanych na linii gospodarz–mikrobiom sygnałów definiujących grzyby jako organizmy komensalne lub patogeny jest z medycznego punktu widzenia kwestią priorytetową. Mając to na uwadze, naukowcy uczestniczący w finansowanym przez UE projekcie FUNMETA wykroczyli poza tradycyjne podejście redukcjonistyczne i posłużyli się biologią systemową, aby prześledzić interakcje pomiędzy żywicielem a zamieszkującymi jego organizm grzybami, koncentrując się w szczególności na szlakach metabolicznych. Szlaki metaboliczne regulują reakcję odpornościową względem grzybów Najnowsze dane sugerują, że szlaki metaboliczne aminokwasu egzogennego znanego jako L-tryptofan (trp) odgrywają istotną rolę w utrzymaniu homeostazy układu odpornościowego w obliczu infekcji grzybiczych, ograniczając reakcje zapalne i wywołując tolerancję immunologiczną. Obecne w organizmach ssaków i grzybów szlaki metaboliczne trp umożliwiają im przetrwanie. Pierwszy etap katabolizmu trp zachodzi na szlaku kinureninowym i odbywa się przy udziale enzymów dioksygenazy IDO1 oraz TDO2. „Wykazując znaczną aktywność biostatyczną względem mikroorganizmów, IDO1 jest obecnie powszechnie uznawany za czynnik tłumiący reakcję zapalną i regulujący homeostazę układu odpornościowego ssaków” – wyjaśnia koordynator projektu, dr Romani. Bodźce w postaci mikroorganizmów i grzybów aktywują IDO1, który obniża odporność gospodarza, ułatwiając tym samym przetrwanie patogenów. IDO1 bywa także wykorzystywany w funkcji mechanizmu zapobiegającego rozwinięciu się przewlekłego zakażenia. Jednak odcięcie dopływu L-tryptofanu może też stanowić strategię gospodarza mającą na celu ograniczenie zakaźności patogenów wewnątrzkomórkowych wymagających dostępu do trp. Bakterie symbiotyczne dodatkowo kształtują odporność przeciwgrzybiczą, przekształcając pokarmowy L-tryptofan w pochodne indolu i stymulując tym samym szlak sygnałowy od receptora wodorowęglanu arylu (AhR). AhR jest występującym w cytoplazmie czynnikiem transkrypcyjnym aktywowanym w drodze łączenia szeregu różnych ligandów. Bierze on udział w wielu procesach biologicznych, włączając w to rozwój, różnicowanie komórek i reakcje immunologiczne. Sygnały przekazywane szlakiem biegnącym od AhR wpływają na rozwój regulatorowych limfocytów T i indukują ekspresję interleukiny-22 – cytokiny, która kontroluje skład mikrobioty i jest jednym z czynników kształtujących tolerancję immunologiczną. Zespół projektu FUNMETA sprawdził wpływ flory fizjologicznej na indukowaną przez AhR/IDO1 tolerancję immunologiczną na grzyby, zestawiając profil metaboliczny ze składem mikrobiomu. Wyniki przeprowadzonych badań wykazały, że enzym IDO1 uczestniczy we wzajemnym oddziaływaniu na siebie katabolizmu trp przy udziale mikroorganizmów, procesu wytwarzania metabolitów przez organizm gospodarza oraz regulowanej przez AhR homeostazy układu odpornościowego na powierzchni błon śluzowych. „Dlatego też AhR odgrywa kluczową rolę w procesie łączenia katabolizmu L-tryptofanu przy udziale mikroorganizmów, szlaku produkcji metabolitów trp przez organizm gospodarza i mechanizmów zarządzania reakcjami immunologicznymi” – kontynuuje dr Romani. Implikacje kliniczne Ważnym osiągnięciem inicjatywy FUNMETA była identyfikacja bioaktywnego indolo-3-aldehydu (IAld) pochodzenia mikrobiologicznego, który przyczynia się do kształtowania zależnych od AhR mechanizmów ochronnych błony śluzowej. Związek ten został opatentowany w kontekście wykazywanego działania terapeutycznego polegającego na ochronie i utrzymywaniu integralności błon śluzowych w obliczu narażenia na zakażenie grzybicze. Tym samym zapobiega on występowaniu różnych chorób wywoływanych przez grzyby. W przyszłości IAld będzie można potencjalnie wykorzystać do celów diagnostycznych w zakresie monitorowania homeostazy i symbiozy z mikroorganizmami na powierzchni błon śluzowych w określonych warunkach klinicznych. Podsumowując, rezultaty projektu FUNMETA podkreślają znaczenie stabilnej komunikacji pomiędzy organizmem gospodarza a jego florą fizjologiczną dla utrzymania lokalnej homeostazy układu odpornościowego. Co ważne, wysiłki badawcze zespołu projektowego pomogły rozszyfrować wspomnianą komunikację, tworząc fundamenty przyszłych metod leczenia wykorzystujących mechanizmy w obrębie mikrobiomiu, metabolizmu i odporności. Uzyskane wyniki wspierają koncepcję, zgodnie z którą dysbioza mikroflory leczona za pomocą kombinacji antybiotyków, probiotyków, prebiotyków i metabolitów mikrobiologicznych stanowi obiecujący i podatny na działanie leków szlak infekcji oraz innych chorób u ludzi. Słowa kluczowe FUNMETA, mikrobiom, grzyby, L-tryptofan, AhR
