Neue Ansätze zur Medikation von Nierenerkrankungen

Da der Forschungsschwerpunkt bei der Behandlung von Nierenerkrankungen derzeit auf Stammzellen liegt, befasste sich das Projekt EVESTIMINJURY nun mit extrazellulären Vesikeln, die von diesen Stammzellen freigesetzt werden. Therapien auf dieser Basis könnten eine ausgezeichnete Alternative zu zellbasierten Ansätzen sein.

Gesundheit

Einige Jahre zuvor enthüllten Forscher einen erstaunlichen Aspekt, der der bisherigen Lehrmeinung über die Nieren entgegenstand: Nieren haben die Fähigkeit, sich lebenslang zu regenerieren und Schäden zu beheben. Allerdings hat diese Regenerationsfähigkeit ihre Grenzen: Da das Frühstadium einer Nierenerkrankung meist symptomfrei ist und meist auch keine regelmäßige Nachsorge erfolgt, konnte bei vielen Patienten europaweit nicht verhindert werden, dass Nierenfunktionen auf Dauer versagen oder sie sogar an chronischem oder akutem Nierenversagen sterben. Stammzellen schienen in dieser Situation die perfekte Lösung zu sein, sodass derzeit mehrere und sehr vielversprechende klinische Studien für verschiedene Arten von Stammzellen laufen. Laut den fünf Organisationen, die das Projekt EVENTENINJURY koordinieren, liegt das Potenzial jedoch nicht in den Stammzellen selbst, sondern in den von ihnen freigesetzten extrazellulären Vesikeln (EV). „Offenbar imitieren EV die biologische Aktivität von Zellen, indem sie Stammzell-derivierte Moleküle (Proteine, biologisch aktive Lipide und Nukleinsäuren) zum geschädigten Gewebe transportieren, damit dort endogene Prozesse aktiviert werden. Bei akutem oder chronischem Nierenversagen können EV eine Alternative zu zellbasierten Therapien sein, da sie aus Stammzellen deriviert sind. So lösen sie keine Immunreaktion bzw. sind nicht immunogen, sondern biokompatibel und daher als Arzneimittel geeignet“, erklärt Prof. Fiorella Altruda , die das Projekt im Auftrag von Bioindustry Park ‚Silvano Fumero‘ koordinierte. Dass EV dieses Potenzial haben, wurde bereits in früheren Studien zu akuten Nierenschäden bestätigt. Da die Hoffnungen in dieser Hinsicht groß waren, wollten nun Prof. Altruda und ihre Kollegen die fehlenden Informationen über die entsprechenden molekularen Mechanismen liefern. Das Projekt EVESTIMINJURY sollte diese Lücke schließen und lieferte mechanistische Informationen über regenerative Prozesse bei EV. Insbesondere ging es um deren potenzieller Rolle bei chronischen Nierenschäden und die Fibrose hemmenden Eigenschaften stammzellderivierter EV. Zunächst wurden die antifibrotischen Eigenschaften verschiedener EV-Untergruppen charakterisiert. Hierzu kamen drei verschiedene Trennverfahren zur Isolation von EV aus mesenchymalen Stammzellen des Knochenmarks (MSC), den gängigsten Zellen zur Behandlung von Nierenerkrankungen, und Leberstammzellen (HLSC) zum Einsatz. „Die erste Isolationstechnik ist die differentielle Ultrazentrifugation“, erklärt Prof. Altruda. „Damit werden die beiden Hauptfraktionen bei 10K und 100K g aufgetrennt. Die zweite Methode basiert auf der Selektion verschiedener EV-Subpopulationen mittels Flotation im Iodixanol-Gradienten. So konnten 12 Fraktionen mit verschiedenen EV-Untergruppen selektiert werden. Mit dem dritten Isolationsverfahren, der so genannten Größenausschlusschromatographie, konnte schließlich zwischen der reinen exosomalen Fraktion und anderen EV-Untergruppen bzw. Proteinen aufgetrennt werden. Größe und Profil der EV wurden mit dem Analysegerät Nanosight LM10 des Projektpartners NanoSight Ltd ermittelt. Weiterhin erfolgte die Charakterisierung mit Western-Blot, Elektronenmikroskopie und zytofluorimetrischer Analyse.“ Die Ergebnisse enthüllten Unterschiede bei den Fraktionen hinsichtlich der molekularen Komponenten und des regenerativen Potenzials in vitro/in vivo. Offenbar ist die EV-Gesamtfraktion optimal geeignet, um in vitro und in vivo die Regeneration von tubulärem Epithel zu induzieren und Fibrosen zu hemmen. Vor allem aber wurde in vorklinischen Studien der signifikant regenerationsfördernde Effekt von stammzellenderivierten EV auf die Niere bestätigt. Nach diesem Erfolg liegt der Schwerpunkt des Konsortiums nun darauf, die Produktion von EV aus Stammzellen hochzuskalieren und ein GMP-Protokoll für den künftigen klinischen Einsatz zu erarbeiten. Alle Ergebnisse aus dem Projekt werden anderen Organisationen und Universitäten zur Verfügung gestellt. „Dieses Wissen für künftige Behandlungen umzusetzen, wird natürlich noch Zeit brauchen. In weiteren Studien sollen biologische Verteilung, Verfügbarkeit, Pharmakodynamik, Sicherheit sowie Anwendungsdauer und Verabreichung des Medikaments geprüft werden. Außerdem müssen die Kriterien für den Einsatz am Menschen noch von den Aufsichtsgremien definiert und genehmigt werden“, sagt Prof. Altruda.

Schlüsselbegriffe

EVESTEMINJURY, Nierenerkrankung, Stammzellen, extrazelluläre Vesikel

Extracellular Vesicles and exosomes from adult stem cells in the regeneration of organ injury

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