Évidence moléculaire de l’impact de l’obésité sur l’altération de la sécurité médicamenteuse
La stéatose hépatique non alcoolique (SHNA) est caractérisée par une accumulation anormale de graisse dans le foie et peut évoluer vers une stéatohépatite non alcoolique (NASH pour «non‑alcoholic steatohepatitis»), une insuffisance hépatique ou un cancer du foie. Bien que plus de 40 % de personnes obèses aient des risques de développer une SHNA, il n’existe pas à ce jour de traitement satisfaisant et notre compréhension de l’impact de la SHNA sur l’efficacité et la sécurité médicamenteuse est limitée.
De nouvelles informations sur OSTα/β, un transporteur d’acides biliaires et de médicaments
Le projet OSTtrans (The Role of OSTα/β as a Bile Acid and Drug Transporter in Obesity-Associated Chronic Liver Disease, Nonalcoholic Fatty Liver Disease) avait pour objectif d’étudier l’expression et le rôle des transporteurs d’acides biliaires et de médicament dans la SHNA. La recherche a été entreprise avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie (MSCA) et implique l’analyse protéomique par spectrométrie de masse de tissu hépatique provenant de patients atteints de SHNA ou de NASH. Les chercheurs se sont focalisés sur le transporteur alpha/bêta (OSTα/β) de soluté organique, une protéine transport de substance hétérodimère qui transporte les acides biliaires, les métabolites stéroïdiens et les médicaments à l’intérieur et à l’extérieur des cellules. L’expression hépatique d’OSTα/β est normalement faible, mais elle peut augmenter de façon spectaculaire dans le cas de la NASH et lorsque les taux d’acides biliaires sont élevés au niveau du foie. Bien que les médicaments associés à une toxicité hépatique modulent l’activité d’OSTα/β, les conséquences cliniques sur les acides biliaires et l’élimination du médicament restent encore à démontrer. Comme OSTα/β est un transporteur bidirectionnel, les scientifiques travaillant sur le projet OSTtrans se sont intéressés à la fois à son orientation et à sa direction de déplacement. Pour cette raison, ils ont utilisé une lignée cellulaire humaine surexprimant l’OSTα/β humain puis ils ont configuré une méthode in vitro qui permettait de comparer les deux directions du transport. Cette approche a fourni des informations portant non seulement sur les taux de substrat transportés; mais aussi sur la composition chimique à l’intérieur et à l’extérieur des cellules. De plus, les scientifiques ont évalué les interactions et l’effet des médicaments et des composés endogènes sur l’activité du transporteur OSTα/β.
Perspectives du projet OSTtrans sur la sécurité médicamenteuse
L’obésité atteint des proportions épidémiques, touchant près de 50 % de citoyens européens. «Contrairement aux enzymes qui métabolisent les médicaments, on sait peu de choses sur le rôle des transporteurs de médicaments et des acides biliaires dans des conditions métaboliques», indique Melina Malinen, chercheuse et boursière MSCA. Le projet OSTtrans a apporté une connaissance mécanique d’OSTα/β, qui devrait faire avancer les recherches dans ce domaine et favoriser le développement de nouvelles entités chimiques pour lutter contre les pathologies métaboliques et hépatiques chroniques. L’équipe de recherche envisage de continuer à travailler sur les transporteurs hépatiques en poursuivant l’évaluation de leur expression et de leur rôle. En parallèle, les méthodologies ainsi développées vont alimenter la découverte de nouvelles interactions médicamenteuses avec des transporteurs hépatiques. L’inhibition d’un transporteur hépatique peut être actuellement un signal de risque de lésion du foie induite par les médicaments (DILI pour «drug-induced liver injury»). À un autre niveau, le projet OSTtrans aborde une solution médicale clé. Sachant que le foie est le premier site où se produit la biotransformation des médicaments, il n’est pas certain que l’obésité ou les troubles chroniques hépatiques affectent l’efficacité et la sécurité des traitements médicamenteux. En faisant progresser nos connaissance sur les transporteurs nombreux dans les pathologies hépatiques, le projet OSTtrans ouvre la voie à une production de médicaments plus sûrs et plus efficaces.
Mots‑clés
OSTtrans, foie, OSTα/β, SHNA, NASH, obésité, acides biliaires, transporteur, métabolisme médicamenteux, transport de médicament, stéatose hépatique non alcoolique, stéatohépatite non alcoolique, lésion hépatique induite par les médicaments (DILI)