Verständnis der Rolle der Azidität beim Tumorüberleben
In der Wissenschaft ist zwar bekannt, dass Karzinome sauer sind, aber es ist nicht geklärt, ob diese Eigenschaft eine therapeutische Rolle spielen könnte. „Azidität ist ein potenter, endogener, breit gefächerter Modulator biologischer Funktionen, der durch eine relativ kleine Anzahl von Proteinen reguliert wird – Eigenschaften, die Azidität zu einem idealen Kandidaten für die therapeutische Kontrolle des Tumorwachstums machen sollten“, sagt Pawel Swietach, Professor für Physiologie an der Universität Oxford. Warum also wird Azidität nicht zur Behandlung von Krebs genutzt? „Es ist nicht einfach, die Summe unserer Erkenntnisse über die Bewältigung der sauren Bedingungen und die Signalübertragung in eine Therapie umzusetzen, und keine der wichtigsten zugelassenen Therapien basiert explizit auf einer Störung der Bewältigung der sauren Bedingungen und/oder der Signalübertragung“, erklärt Swietach. „Die Gründe für dieses Paradoxon liegen in unserem unzureichenden Verständnis des Umgangs mit dem pH-Wert und der Signalübertragung bei Krebs, das durch die experimentellen Herausforderungen im Zusammenhang mit Studien zum pH-Wert noch verstärkt wird.“ Diesem Paradoxon ist das EU-finanzierte Projekt Survive gewidmet. Das von Swietach geleitete und vom Europäischen Forschungsrat geförderte Projekt hatte zum Ziel, die Ursprünge der Azidität von Karzinomen zu entschlüsseln, ihre Auswirkungen auf die Biologie von Krebs- und Wirtszellen zu verstehen und die adaptiven Strategien zu charakterisieren, die Krebszellen anwenden, um Resistenz – und einen Wettbewerbsvorteil – gegenüber Nachbarzellen zu erlangen. „Diese Anpassungen für das Überleben im sauren Milieu sind einzigartig für viele Krebszellen und wir vermuten, dass die Blockierung dieser Mechanismen zu positiven Ergebnissen für die Betroffenen führen wird“, so Swietach.
Bewältigung der sauren Bedingungen und Tumorüberleben
Das mehrheitlich weibliche Forschungsteam machte nicht nur bedeutende Fortschritte bei der Erforschung der Frage, wie Krebszellen unter sauren Bedingungen überleben können, sondern auch bei der Frage, wie sie diesen Vorteil ausnutzen können, um Wirtszellen und Immunabwehr auszustechen. „Unser Ansatz beruht auf dem Prinzip, dass experimentelle Ergebnisse mit einem angemessenen physikalisch-chemischen Rahmen übereinstimmen und mathematisch erklärt werden müssen“, erklärt Swietach. „Ich glaube, diese Stringenz verleiht unseren Entdeckungen Glaubwürdigkeit.“ Eine dieser Entdeckungen ist die entscheidende Rolle, die eine sorgfältig ausgeübte Bewältigung der sauren Bedingungen für das Überleben von Karzinomen spielt. „Es hat sich gezeigt, dass ein gestörtes Säure-Basen-Gleichgewicht Krebszellen stört oder sogar abtötet“, so Swietach. „Daher kann jeder Zelle auf der Grundlage ihres Phänotyps für die Bewältigung der sauren Bedingungen eine Eignung für das Überleben bei einem bestimmten pH-Wert in der Mikroumgebung zugeschrieben werden.“
Einbeziehung der Physiologie in die Krebsforschung
Laut Swietach wurden mit Entdeckungen wie diesen neue Standards für Forschungsmethoden gesetzt und Techniken eingeführt, die andere nutzen können. „Das Projekt Survive hat der Physiologie die Anerkennung verschafft, die sie als entscheidendes Element der Krebsforschung verdient, und damit wichtige Fortschritte auf dem Weg zu einem tieferen Verständnis von Krebs erzielt“, schließt er. Das Projekt hat überzeugende Pilotdaten geliefert, die die Grundlage für neue Projekte und Forschungsbereiche bilden könnten. Viele dieser Daten wurden in führenden wissenschaftlichen Fachzeitschriften veröffentlicht. Dazu gehören eine Reihe von Cell Reports, in denen beschrieben wird, wie sich Krebszellen an saure Bedingungen anpassen, ein Artikel in „Elife“, in dem erklärt wird, wie sich Krebszellen zusammenschließen, um ihre individuellen genetischen Schwächen abzumildern, sowie Leitlinien für die beste Kontrolle des pH-Werts in Experimenten. Die Forschenden wurden zudem aufgefordert, einen Bericht über ihre Arbeit zur Veröffentlichung in „Nature Reviews Cancer“ zu schreiben. Swietach arbeitet derzeit an Anträgen für zusätzliche Finanzmittel, um seine Forschung voranzutreiben und einige der Ergebnisse des Projekts Survive zu vermarkten.
Schlüsselbegriffe
Survive, Physiologie, Krebsforschung, Krebs, Tumorüberleben, Azidität