Genetyczna sieć choroby Hirschsprunga
Choroba Hirschsprunga (HSCR) jest neurologicznym schorzeniem, które jest przyczyną groźnej dla życia niedrożności w jelicie u noworodków. Stan ten charakteryzuje się brakiem przywspółczulnych komórek zwojowych w sieciach nerwowych podśluzówkowej i błony jelitowej na różnej długości odcinkach jelita. Jest to złożone schorzenie genetyczne uwarunkowane wieloma genami. Dlatego jego stopień ciężkości zależy od konkretnego pacjenta. Uczestnicy europejskiego projektu THE RET PROTO-ONCOGENE badali gen RET i jego wieloraką rolę w układach biologicznych. Zakodowany gen wytwarza białko sygnałowe i jako taki ma udział w tworzeniu narządów, w tym układu nerwowego jelit, a także w powstawaniu choroby HSCR. Badając 1000 pacjentów, uczestnicy projektu z Istituto Giannina Gaslini we Włoszech określali transmisję genu RET, niski poziom penetracji mutacji oraz mutacje wzmacniaczy. Wszystkie wyniki stanowiły poparcie twierdzenia, że HSCR jest faktycznie chorobą wieloczynnikową. Dane potwierdziły również, że zestaw genów decydujących o predyspozycji osób do HSCR był skojarzony z niską ekspresją genu RET. Kolejnym wątkiem badań była sieć genów uczestnicząca w ogólnym rozwoju autonomicznego układu nerwowego. W tym wypadku naukowcy mieli nadzieję zidentyfikować nowe geny kandydujące odpowiedzialne za rozwój jelitowego układu nerwowego i ewentualne geny modyfikatory w patologii HSCR. Szczególnie z tym związane były różne geny homeotyczne. Do rozpoznania dwóch genów leukemii limfocytów T (TLX) zastosowano badania zmiany ruchliwości elektroforetycznej, immunoprecypitacji chromatyny i transfekcji przejściowych. Te konkretne geny homeotyczne biorą udział w morfogenezie autonomicznego układu nerwowego. Stwierdzono, że kolejny gen homeotyczny, podobny do sparowanego homeobox2b (PHOX2B), był w stanie wiązać sekwencje w ludzkim genie TLX2. Co ciekawe, ta interakcja działa jako promotor w kaskadzie molekularnej, przyczyniając się do powstawania linii neuronowych w procesie rozwoju człowieka. Brak zaawansowanych narzędzi diagnostycznych oznacza, że dzieci z tą upośledzającą i niekiedy śmiertelną chorobą mogą nie otrzymywać odpowiedniej opieki medycznej. Opracowanie złożonej genetyki HSCR otwiera perspektywę poprawy środków diagnostycznych oraz narzędzi oceny ryzyka.
