Blokowanie mikroRNA w ramach ukierunkowanej terapii farmakologicznej
Szlaki komórkowe oraz łańcuch zdarzeń od genu do białka są skomplikowane. Jednak pewna rodzina krótkich cząsteczek RNA zwanych mikroRNA związana jest procesem chorobowym w przypadku cukrzycy, zaburzeń neurologicznych i raka. Cząsteczki mikroRNA regulują ekspresję genu w sposób posttranskrypcyjny — po transkrypcji, gdy kod genetyczny jest przekazywany z szablonu DNA do informacyjnego RNA (mRNA). Wyciszają one skutecznie ekspresję genu zapobiegając translacji szablonu mRNA do sekwencji kodów wymaganych do produkcji białek. Wykazano, że chemicznie opracowane cząsteczki blokują cząsteczki mikroRNA, ale nie dysponują odpowiednimi właściwościami farmakokinetycznymi wymaganymi dla terapii ukierunkowanej. Naukowcy zbadali wyspecjalizowaną rodzinę białek wiążących RNA (Argonaute) i pośredniczących w procesach wyciszania mikroRNA dzięki finansowanemu ze środków UE projektowi MICRORNA FBDD. Najnowsze dowody potwierdziły, że białko Argonaute 2 reguluje mikroRNA. Białko Argonaute 2 wiąże się z "regionem siania" cząsteczek mikroRNA, ułatwiając wiązanie kompleksu z mRNA w celu blokowania translacji i wyciszania ekspresji genu. Naukowcy opracowali nowe, specyficzne dla mikroRNA inhibitory białka Argonaute 2 wiążące się najpierw z "regionem siania" mikroRNA, a następnie z aktywną częścią białka Argonaute 2. To wiązanie aktywnej części w ramach techniki blokowania białka otwiera nowe drogi rozwoju ukierunkowanej terapii farmakologicznej, która nie była możliwa w drodze inżynierii cząsteczek inhibitorów. Wykorzystując swój model do racjonalnego projektowania leków, naukowcy zsyntetyzowali inhibitory ukierunkowane na mikroRNA-122, odgrywające rolę w infekcji wirusa zapalenia wątroby typu C. Inhibitory te były bardzo skuteczne w zapobieganiu wiązania naturalnych ligandów przy niskim stężeniu. Obecnie trwają poszukiwania wysoce specyficznych inhibitorów przeznaczonych do zastosowania terapeutycznego. Projekt MICRORNA FBDD zaowocował opracowaniem nowej rodziny inhibitorów mikroRNA, które są zdecydowanie skuteczniejsze i cechują się właściwościami farmakokinetycznymi odpowiednimi dla potrzeb ukierunkowanej terapii farmakologicznej. Techniki racjonalnego projektowania ułatwią szybkie opracowanie leków blokujących mikroRNA i służących do leczenia szeregu chorób, co przyniesie korzyści zarówno dla gospodarki UE, jak i jej obywateli.
