Hoy en día se conocen íntegramente los tratamientos de la APL con ácido retinoico y arsénico Gracias al arduo trabajo de treinta años del Profesor de Hugues de Thé la leucemia promielocítica aguda (APL) se ha convertido en una de las formas de leucemia con mayores posibilidades de cura cuando supo ser una de las formas de leucemia más mortales. La última subvención del CEI otorgada al profesor de Thé le permitió investigar el proceso por el cual el tratamiento en cuyo desarrollo él participó, a saber, la combinación de ácido retinoico (AR) y arsénico, actúa en las células tumorales. Salud © STEMAPL Previo al proyecto, el profesor de Thé y su equipo de trabajo habían demostrado cómo el AR y el arsénico se unen directamente a PML/RARA, la oncoproteína conductora en APL y promueven su degradación. En el proyecto STEMAPL (APL a model for oncogene-targeted leukaemia cure) fueron un paso más allá y Demostraron cómo esta degradación inducida por el tratamiento permite la recomposición de dominios nucleares diferentes denominados cuerpos nucleares PML. «Los cuerpos nucleares PML actúan como fábricas de modificación postraduccional. Participan en la respuesta al estrés», explicó el profesor de Thé. «Con modelos de ratones, demostramos que en APL la reforma del cuerpo nuclear PML inducida por el tratamiento con AR y arsénico desencadena un programa de senescencia que incluye la activación de las proteínas supresoras tumorales P53. Curiosamente, PML son marcadores conocidos de las células senescentes. Esta acción de la P53/PML por arsénico o AR es absolutamente fundamental para la eliminación definitiva de la enfermedad . Otro gran resultado del proyecto fue la demostración de la existencia de mutaciones en PML (y no exclusivamente en PML/RARA, como se esperaba inicialmente) en pacientes resistentes al tratamiento. Tal como menciona el profesor de Thé, se trata del primer ejemplo de una situación en la cual las mutaciones de resistencia se localizan en el antioncogen y no en su contraparte oncogénica. Ello permitió al equipo validar completamente en pacientes el modelo fisiopatológico que había sido definido inicialmente en ratones. Según el profesor de Thé se trata de «un extraordinario ejemplo de la capacidad de predicción de los modelos de ratón que permiten comprender y optimizar los tratamientos». De la APL a otros tipos de leucemia Todos los investigadores oncológicos consideran que la información recabada en STEMAPL es de gran utilidad y no exclusiva para la APL. «Son pocos los casos en los que se cura el cáncer comprendiendo verdaderamente el proceso. APL es un sistema singular que permite investigar las siguientes dianas de la terapia, e indicó la participación inesperada de PML. Una vez conocida la base de la respuesta, es posible trasladarla a otras condiciones. Evidentemente, no estamos hablando de una herramienta universal para curar el cáncer, pero posiblemente pueda servir para más de un tipo de leucemia», explicó el profesor de Thé. Queda un largo camino por delante, no obstante, el equipo está convencido de que sus resultados no estarán limitados a la APL. De hecho, ya se encontró que en otros tipos de leucemias mieloides agudas (AML) ocurre la formación de cuerpos nucleares PML anormales. Finalizado STEMAPL, el profesor de Thé solicitará una subvención del CEI adicional para el estudio de las propiedades antineoplásicas de PML, unos ensayos clínicos innovadores y otras condiciones centradas en la activación de PML. «Existen algunas pruebas clínicas sólidas que indican que pueden esperarse buenos resultados», explicó. Entretanto, la combinación de AR y arsénico, ahora comprendida cabalmente, se ha convertido en el tratamiento de referencia en el mundo. Permite curar más de un 95 % de los pacientes tratados sin utilizar terapias que dañan el ADN, y supone un ejemplo exclusivo de resultados favorables con terapias dirigidas. «Estos logros demuestran que la degradación de oncoproteínas es un objetivo terapéutico viable y hace hincapié en una de las pocas enfermedades en las que las actividades bioquímicas y celulares de un tratamiento antineoplásico se conocen al detalle», concluyó el profesor de Thé. Palabras clave STEMAPL, Hugues de Thé, leucemia, APL, leucemia promielocítica aguda, ácido retinoico, arsénico, tumores, oncoproteínas
