Oparta na kwasie retinowym i arsenie terapia przeciw APL w pełni rozszyfrowana Ponad 30 lat ciężkiej pracy pozwoliło prof. Huguesowi de Thé przekształcić ostrą białaczkę promielocytową (APL) z jednego z najbardziej śmiercionośnych rodzajów białaczki w formę najłatwiejszą do wyleczenia. Korzystając z grantu przyznanego mu ostatnio przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych, przeanalizował on proces wykorzystywany przez terapię, którą sam pomógł opracować – połączenie kwasu retinowego (RA) i arsenu – do oddziaływania na komórki nowotworowe. Zdrowie © STEMAPL Przed rozpoczęciem projektu prof. de Thé i jego zespół wykazali, w jaki sposób RA i arsen bezpośrednio wiążą PML/RARA – kluczową w przebiegu APL onkoproteinę – prowadząc do jej rozpadu. Inicjatywa STEMAPL (APL a model for oncogene-targeted leukaemia cure) pozwoliła im pójść o krok dalej: przedstawili oni sposób, w jaki ta wywołana przez terapię degradacja umożliwia ponowną formację poszczególnych domen jądrowych zwanych ciałkami jądrowymi PML. „Ciałka jądrowe PML pełnią funkcję fabryk modyfikacji potranslacyjnych. Uczestniczą w reakcji na stres” – wyjaśnia prof. de Thé. „Stosując w tym celu modele mysie, pokazaliśmy, że w przebiegu APL ponowna formacja ciałek jądrowych PML wskutek zastosowania terapii opartej na RA i arsenie uruchamia proces starzenia się komórek, w ramach którego następuje aktywacja genu supresorowego P53. Co ciekawe, PML są znanymi markerami senescencji. Ten uruchamiany przez RA lub arsen punkt kontrolny obejmujący procesy w obrębie PML/P53 jest bezwzględnie wymagany w celu całkowitego zwalczenia choroby”. Kolejnym kluczowym osiągnięciem projektu było wykazanie obecności mutacji w genie PML (i to nie tylko w PML/RARA, jak z początku zakładano) u pacjentów opornych na leczenie. Jak podkreśla prof. de Thé, jest to pierwszy w historii przykład sytuacji, w której mutacje oporności znajdują się na antyonkogenie zamiast na odpowiadającym mu onkogenie. Wiedza ta pozwoliła zespołowi w pełni zatwierdzić sporządzony pierwotnie na myszy model fizjopatologiczny z udziałem pacjentów, co prof. de Thé uważa za „znakomity przykład zdolności predykcyjnej modeli mysich w procesie głębszego poznawania i optymalizacji terapii”. Od APL do innych rodzajów białaczki Informacje zdobyte dzięki inicjatywie STEMAPL są bardzo cenne dla wszystkich naukowców badających nowotwory, być może wykraczając nawet poza granice APL. „Nie ma zbyt wielu przykładów nowotworów, które możemy wyleczyć, wiedząc, jak zachodzi ten proces. Ostra białaczka promielocytowa stanowi unikalną platformę, która nie tylko pozwala na badanie kolejnych celów interwencji terapeutycznej, lecz także wskazała na niespodziewaną rolę PML. Znając podstawy tej reakcji, świat nauki może teraz podjąć próbę jej transpozycji do innego środowiska. Aczkolwiek nie jest to uniwersalna droga do wynalezienia leku na raka, możliwe, że stanowi ona punkt wspólny również dla innych rodzajów białaczki” – twierdzi prof. de Thé. Chociaż przed naukowcami jeszcze daleka droga, zespół jest głęboko przekonany, że jego ustalenia nie ograniczą się jedynie do APL. W istocie potwierdzono już, że także inne rodzaje ostrej białaczki szpikowej (AML) wykazują nieprawidłowości w obrębie procesu formowania ciałek jądrowych PML. Teraz, gdy projekt STEMAPL dobiegł już końca, prof. de Thé zamierza złożyć wniosek o nowy grant Europejskiej Rady ds. Badań Naukowych, aby skupić się na przeciwnowotworowych właściwościach PML, innowacyjnych badaniach klinicznych i innych uwarunkowaniach ze szczególnym uwzględnieniem aktywacji PML. „Istnieją mocne dowody kliniczne przemawiające za tym, że możemy oczekiwać kolejnych postępów” – zauważa z entuzjazmem. W międzyczasie dogłębnie poznana już metoda będąca połączeniem RA i arsenu zyskała miano najwyższego standardu terapeutycznego na całym świecie. Jest ona w stanie wyleczyć ponad 95% pacjentów bez konieczności stosowania terapii prowadzącej do uszkodzenia DNA, a przy tym stanowi wyjątkowy przykład sukcesu terapii celowanej. „Sukces ten nie tylko pokazuje, że degradacja onkoprotein jest osiągalnym celem terapeutycznym, lecz także eksponuje rzadko spotykaną sytuację, w której aktywność biochemiczna i komórkowa terapii przeciwnowotworowej została szczegółowo opisana” – podsumowuje prof. de Thé. Słowa kluczowe STEMAPL, Hugues de Thé, białaczka, APL, ostra białaczka promielocytowa, kwas retinowy, arsen, guz, onkoproteina
