Antibiotika gegen arzneimittelresistente Bakterien
Die im Laufe der letzten 40 Jahre auf den Markt gekommenen Antibiotika stellen bloße Modifikationen bereits bestehender Moleküle dar. Das EU-finanzierte Projekt "Novel approaches to bacterial target identification, validation and inhibition" (NABATIVI) hat sich dem Kampf gegen antimikrobielle Arzneimittelresistenzen verschrieben. Die Forscher arbeiteten an der Auswahl von Leitstrukturen für die zukünftige Entwicklung einer neuen Klasse von Antibiotika zur Behandlung von Infektionen durch resistente Stämme von P. aeruginosa . Um neuartige Wirkstoffziele zu identifizieren und zu bewerten, wurde P. aeruginosa genetisch gescreent und es wurden grundlegende und Virulenz-Gene als Kandidaten für die Entwicklung von Verbindungen mit antimikrobieller Wirkung identifiziert. Gezielte Mutagenese-Experimente und die Bewertung mit Hilfe von Zell- und Tiermodellen halfen bei der Identifizierung von Virulenz-Genen und Faktoren im Zusammenhang mit Infektionen. Interessanterweise zeigte sich, dass einige Ziele eine Schlüsselrolle bei der Regulierung zellulärer Prozesse im Zusammenhang mit der Pathogenese von P. aeruginosa spielen. Die klinische Relevanz einiger dieser Gene wurde durch Genomsequenzierung in einer Gruppe verschiedener bakterieller Isolate verifiziert. Zudem resultierte eine vergleichende Analyse mit weiteren Bakterienarten in einer Gruppe von Wirkstoffzielen mit globaler Relevanz. Für die Auswahl von Verbindungen mit antibakterieller Aktivität screenten die Forscher Naturprodukte und chemische Bibliotheken auf speziell ausgewählte Ziele hin. Außerdem entwickelten sie mithilfe von Peptidnukleinsäure neue Inhibitoren. Einige der Extrakte und Moleküle hemmen verschiedene dieser Ziele. Es zeigte sich, dass die natürliche peptidomimetische antibiotische Verbindung Protegrin I an das äußere Membranprotein bindet und dort die Biosynthese stört. Nach Toxizitätstests und in-vivo-Wirksamkeitsstudien wurde ein attraktiver Protegrin-I-Homolog für die pulmonale Verabreichung als möglicher Therapieansatz vorgesehen. Diese Verbindung wird derzeit für die Behandlung von Patienten mit P. aeruginosa-Infektionen entwickelt und vermarktet.. Angesichts der Tatsache, dass fast zwei Drittel der Krankenhaus-Infektionen mit neuen Antibiotika verhindert werden könnten sind die potenziellen sozioökonomischen Auswirkungen von NABATIVI enorm. Chronisch infizierten Patienten mit zystischer Fibrose würden neue Therapien im Vergleich zu herkömmlichen Behandlungen zweifellos sehr helfen.
Schlüsselbegriffe
Pseudomonas aeruginosa, zystische Fibrose, Antibiotikaresistenz, Genom, Protegrin I, Peptidomimetikum, Leitstrukturen
