Neue Biomarker für das Darmkrebsmanagement.
Von allen Krebserkrankungen weist CRC mit weltweit jährlich 1,2 Millionen diagnostizierten Fällen die höchste Inzidenz auf. CRC ist asymptomatisch und wird häufig in späteren Stadien diagnostiziert, was zu einer hohen Mortalität führt. CRC-Therapeutika wie Fluorouracilum (5-FU) und Anti-EGF (Epidermal Growth Factor Receptor)-Wirkstoffe wirken, um eine Tumorrückbildung über die Aktivierung des Zelltods oder eine Apoptose zu induzieren. Fortschritte bei zielgerichteten molekularen Therapien haben zur Ergänzung der systemischen Chemotherapie um Anti-EGF-Wirkstoffe geführt. Ungeachtet dessen spricht die Hälfte der CRC-Patienten nicht auf eine Anti-EGF-Behandlung an. Eine dysfunktionale Apoptose gilt als Schlüsselfaktor für eine Chemotherapieresistenz. Das Ziel des Konsortiums APO-DECIDE (Apoptosis modelling for treatment decisions in colorectal cancer) bestand in der Entwicklung von Systemmedizin-Instrumenten, welche die Behandlungsreaktion von CRC-Patienten vorhersagen. Zu den Vorteilen könnten unter anderem Veränderungen der Chemotherapie zählen, nachdem die Reaktionen bestimmt worden sind. Im Rahmen von APO-DECIDE wurde eine Biobank zu Krebserkrankungen erstellt und es wurde normales Gewebe von unbehandelten, von mit einer 5-FU-Chemotherapie behandelten sowie von mit einer Anti-EGF-Therapie behandelten Patienten an verschiedenen europäischen Standorten abgeglichen. Die Daten wurden in einer Datenbank kombiniert, die eine genetische Tumorbeschreibung sowie klinische und Patientenfolgedaten beinhaltet, welche für das Projekt gesammelt worden waren. Eine systematische Evaluation von Veränderungen bei der Krebszellen-Apoptosereaktion auf die Chemotherapie basiert auf einer Proteinquantifizierung. Das APO-DECIDE-Team entwickelte quantitative Plattformen zur Proteinprofilbildung für die klinische Anwendung, welche auf formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Gewebeproben basieren. Diese Plattformen nutzen eine vor Kurzem validierte Reverse-Phaselysate-Lysate-Array-Technik sowie eine digitale Immuno-Histopathologie. Im Zuge einer Systemmodellierung unter Verwendung dieser Plattformen wurde eine hohe Variabilität bei einzelnen Patienten hinsichtlich der Aktivierung von Caspasen identifiziert, wichtigen Enzymen hinsichtlich der Apoptose-Induzierung. Infolgedessen wurde im Zuge des Projekts ein Instrument zur Identifizierung von CRC-Patienten im dritten Stadium entwickelt, die auf eine 5-FU-basierte Chemotherapie ansprechen oder die auf diese nicht ansprechen und ggf. zusätzliche zielgerichtete Therapien benötigen. Im Rahmen von APO-DECIDE wurden zudem die Fähigkeiten von Systemmodellierungen zur Prognostizierung der Wirkung von Anti-Apoptose-Antagonisten bezüglich der Apoptose-Induzierung bei CRC untersucht. Die Forschungsdaten wiesen das Potenzial dieser Antagonisten in Kombination mit einer 5-FU-basierten Chemotherapie nach. Die mit menschlichen CRC-Zellen in Mäusemodellen erzielten Resultate legen nahe, dass die Anti-Apoptose-Antagonisten zu einem verminderten Überleben von Tumorzellen führen. Über APO-DECIDE wurde erfolgreich eine Infrastruktur für die klinische Zukunftsforschung und für eine CRC-Behandlungsstrategie entwickelt. Das Projekt demonstrierte ebenfalls einen Konzeptnachweis für die Anwendung virtueller klinischer Versuche hinsichtlich der Gestaltung klinischer Versuche.
Schlüsselbegriffe
Biomarker, Darmkrebs, EGFR, Apoptose, molekulare Therapie,
