Une leçon de manipulation de l'immunité de l'hôte par un agent pathogène
Selon l'Organisation mondiale de la santé, Klebsiella pneumoniae est considérée comme un microbe dangereux pour la santé, dont des souches résistantes aux antibiotiques posent un sérieux problème clinique à de nombreux hôpitaux partout dans le monde. L'absence de thérapies antimicrobiennes et antivirales, s'ajoutant au faible nombre de nouveaux médicaments mis sur le marché ces dernières années, mettent en évidence le besoin de nouveaux composés et cibles. La description des mécanismes utilisés par les agents pathogènes humains pour échapper au système immunitaire de l'hôte posera les bases du développement de thérapies innovantes améliorant la résistance naturelle à l'infection. Le projet INBIONET (Infection biology training network: shaping the future of infectious diseases treatments), financé par l'UE, a entrepris d'analyser des bactéries, virus, et parasites entériques afin d'identifier les mécanismes cellulaires importants pour l'infection ainsi que les déterminants pathogènes impliqués dans la progression de la maladie. Ses travaux ont essentiellement été consacrés à Klebsiella pneumoniae, Helicobacter pylori, différentes espèces de streptocoques, ainsi qu'aux virus de la vaccine et de la grippe. Une nouvelle stratégie pour identifier les cibles médicamenteuses «On pense que l'interférence avec la virulence pathogène et les voies de signalisation détournées par les agents pathogènes pour leur propre bénéfice appliquent une moindre pression sélective pour le développement de la résistance que les stratégies traditionnelles, qui tuent les agents pathogènes ou empêchent leur développement», explique le professeur Bengoechea, coordinateur du projet. Les chercheurs ont étudié comment le système immunitaire inné pourrait être manipulé pour lutter contre les infections. Ils ont découvert plusieurs stratégies anti-immunitaires jusqu'ici inconnues employées par les bactéries pathogènes humaines. Les scientifiques ont observé que, même si chaque agent pathogène employait des voies moléculaires uniques, tous exploitaient les mécanismes utilisés par notre propre corps lors d'une infection pour revenir à l'homéostasie. La stratégie anti-immunitaire la plus fréquemment utilisée par les agents pathogènes était le brouillage de leur détection. Ce mécanisme a été illustré par Klebsiella pneumoniae, qui manipulait les macrophages pour éviter le contrôle immunitaire. Le projet a mis en évidence une voie de signalisation dépendant de la production d'interférons, actuellement connue pour être employée par l'hôte contre les virus. Les scientifiques ont découvert que les interférons nous aident à nous défendre contre les infections bactériennes et à minimiser les dégâts sur les tissus. En utilisant des interférons, ils ont pu combattre l'infection par Klebsiella pneumoniae et déchiffrer les stratégies utilisées par l'agent pathogène pour contrer les effets bénéfiques des interférons. Des technologies innovantes Le consortium INBIONET a développé plusieurs nouveaux modèles ex vivo pour étudier les interactions hôte-microbe. Ceux-ci comprenaient des organoïdes en trois dimensions pour évaluer la réponse immunitaire à Helicobacter pylori, l'agent responsable du cancer gastrique, ainsi qu'un modèle ex vivo d'infection pulmonaire pour étudier Klebsiella pneumoniae. Des tests cellulaires supplémentaires ont été réalisés pour des criblages à haut débit, afin de déterminer les effets pathogènes sur l'activation des voies de défense immunitaire et de l'immunité cellulaire intrinsèque. Le consortium a d'autre part développé des modèles précliniques pour étudier des composés visant des composants cellulaires et évaluer leur potentiel pour enrayer les infections. Ces modèles ont un impact translationnel important et ont joué un rôle décisif pour étudier le problème sanitaire des co-infections virales-bactériennes. En ce qui concerne la découverte de médicaments, les scientifiques vont maintenant tester certains médicaments contre Klebsiella pneumoniae déjà approuvés pour une utilisation chez l'humain. Étant donné l'ensemble de preuves disponibles sur la pharmacodynamique et l'absence de toxicité et d'effets secondaires potentiels de ces médicaments, les chercheurs envisagent un passage rapide aux essais cliniques. «Un élément fondamental de notre programme a été la nature vraiment collaborative de notre recherche, qui a rapproché différents domaines de recherche et fourni une occasion sans précédent de former des chercheurs en début de carrière sur la recherche de pointe en biologie de l'infection», déclare le professeur Bengoechea. Une attention particulière a également été apportée à la sensibilisation du public sur la résistance aux antibiotiques et la menace représentée par les pathogènes résistant à plusieurs médicaments, par le biais d'un programme d'engagement du public et du site web du projet. Globalement, les résultats d'INBIONET ont sensiblement amélioré notre compréhension des stratégies microbiennes et influenceront sans aucun doute les futurs traitements des infections.
Mots‑clés
Bactérie résistante aux antibiotiques, Klebsiella pneumoniae, immunité, INBIONET, macrophage, interféron