Estudio de la biodiversidad fúngica para una nueva generación de medicamentos
El uso excesivo de antibióticos a escala planetaria ha dado lugar a un auge de bacterias multirresistentes, un fenómeno cada vez más preocupante puesto que no se puede controlar con los fármacos que existen actualmente. En ese contexto, se está investigando una gama amplia de moléculas bioactivas, por ejemplo, de hongos filamentosos, que tal vez puedan servir como fuentes de fármacos nuevos gracias a que generan de forma natural unos productos denominados metabolitos secundarios. QUANTFUNG (Quantitative Biology for Fungal Secondary Metabolite Producers) es un proyecto financiado con fondos europeos cuyo cometido es investigar esos hongos. Por medio del fondo destinado a las Redes de Formación Inicial de las Acciones Marie Curie, se prestó apoyo a una quincena de jóvenes científicos para que trabajasen en el campo de la biotecnología fúngica, centrándose en el descubrimiento de grupos de genes relacionados con los metabolitos secundarios, la activación dirigida de grupos de genes, la cuantificación de metabolitos secundarios en hospedadores industriales y los ensayos de bioactividad con el fin de determinar su modo de acción. El proyecto ya ha proporcionado resultados destacables que han captado la atención de la comunidad científica. Cabe mencionar el establecimiento de una herramienta de edición genómica basada en CRISPR/Cas9 para el hongo Penicillium chrysogenum, la secuenciación de nueve genomas distintos de Penicillium y la identificación entre ellos de 1 317 posibles grupos de genes relacionados con los metabolitos secundarios, así como el establecimiento de un sistema de expresión multigénica en la fábrica de células fúngicas Aspergillus niger, como instrumento para la producción de metabolitos secundarios. Bioingeniería de organismos fúngicos En realidad, la búsqueda de productos fúngicos bioactivos prometedores no responde solamente a la crisis de los antibióticos mencionada, sino que también guarda relación con la necesidad de fármacos novedosos para múltiples afecciones humanas, por ejemplo, diversos tipos de cáncer y enfermedades neurodegenerativas. Como parte de esa búsqueda, el equipo de QUANTFUNG echó mano de la bioingeniería de organismos fúngicos y, concretamente, de herramientas punteras de biología sintética con la finalidad de dotarlos de propiedades nuevas. Una de esas herramientas fue la técnica de edición génica CRISPR/Cas9. Se pretendía identificar los genes que codifican la ruta biosintética responsable de formar calbistrin, un metabolito secundario que se ha observado que posee propiedades beneficiosas contra el cáncer. En primer lugar, se examinó la estructura del compuesto fúngico para dar con actividades enzimáticas que probablemente contribuyeran a su formación. El equipo científico comparó las secuencias genómicas de tres especies de hongos que producen calbistrin y determinaron qué genes era probable que fueran responsables de codificar para dicho metabolito secundario. Una vez identificado el grupo de genes probables, el equipo empleó CRISPR/Cas9 para eliminar esos genes y, posteriormente, constató que las cepas mutantes resultantes, en efecto, ya no producían calbistrin. En opinión de la profesora Vera Meyer, coordinadora del proyecto: «Las distintas técnicas aplicadas por los integrantes del equipo de nuestro consorcio, sumadas a los conocimientos obtenidos, podrían conducir al desarrollo de nuevas técnicas de ingeniería metabólica con las que mejorar la obtención de productos medicinales como calbistrin en las fábricas de células fúngicas. Ello sería beneficioso con vistas a varias aplicaciones sanitarias, y en especial las diseñadas para combatir el cáncer». De resultados prometedores a un nuevo tipo de fármacos Uno de los rasgos más destacados del proyecto QUANTFUNG fue su naturaleza multidisciplinar. Los investigadores participantes —once noveles y cuatro experimentados— tenían conocimientos específicos sobre los campos de la modelización, el análisis de redes, la biología de sistemas, la biología molecular y la biología sintética. Para contribuir a su formación, realizaron estancias en varios laboratorios asociados a QUANTFUNG y cesiones de personal en el marco de colaboraciones entre los sectores público y privado, todo ello orientado a obtener nuevos metabolitos secundarios que tuvieran aplicaciones en sanidad, nutrición o agricultura. La profesora Meyer atribuye parte de la buena marcha del proyecto a ese enfoque multidisciplinar y también a la «movilidad física e intelectual» que se exigió a los alumnos. En sus propias palabras: «Se generan muchos defectos complementarios cuando todos estudian los mismos fenómenos —en este caso, los hongos— y trabajan por un mismo objetivo pero empleando distintas herramientas, metodologías y experiencias previas. Así es como se consiguen grandes adelantos». La labor conjunta realizada en el proyecto también ha generado conjuntos de datos comparables que son de utilidad para posteriores investigaciones. Esto dijo al respecto la profesora Meyer: «QUANTFUNG es un buen punto de partida para futuros investigadores, ya que los becados llegaron a conocer a fondo los diversos procedimientos y técnicas que se aplicaban en los laboratorios donde trabajaron. Contando con una provisión de fondos a más largo plazo, ello podría permitir una normalización dentro de este campo, de forma que contribuya en la práctica a obtener nuevas clases de fármacos y antibióticos, y ello es posible gracias a la participación de entidades industriales en nuestra red».
Palabras clave
QUANTIFUNG, hongo, antibióticos, Penicillium, biodiversidad, metabolitos secundarios, genes, cáncer, bioingeniería, fármacos