Scoprire il ruolo degli intensificatori nella progressione delle malattie
Le cellule che funzionano nel sistema immunitario esprimono un sottoinsieme di geni diverso, ad esempio, da quello di una cellula epatica. Gli intensificatori(si apre in una nuova finestra), sequenze regolatrici del DNA legate da proteine specifiche, svolgono un ruolo importante nel determinare dove e quando i geni vengono espressi nelle diverse cellule presenti nell’organismo. «La comprensione dell’intricata danza di questi elementi regolatori potrebbe chiarire i complessi meccanismi che regolano la nostra biologia», spiega Salvatore Spicuglia, coordinatore del progetto ENHPATHY(si apre in una nuova finestra) e ricercatore presso Inserm(si apre in una nuova finestra), in Francia. «È inoltre sempre più chiaro che le interruzioni del controllo finemente regolato dell’espressione genica possono portare alla suscettibilità o alla progressione della malattia.»
Strumenti diagnostici e terapeutici basati sugli intensificatori
Il progetto ENHPATHY, finanziato dall’UE, si è prefisso di approfondire il ruolo svolto dagli intensificatori nella progressione della malattia. Con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie(si apre in una nuova finestra), è stata istituita un’iniziativa di formazione multidisciplinare volta a sostenere i ricercatori dotati di competenze in genomica, bioinformatica e ricerca clinica. «L’obiettivo principale era quello di comprendere più a fondo i meccanismi alla base della disfunzione degli intensificatori», spiega Spicuglia. La ricerca è stata organizzata in tre sezioni, la prima delle quali riguardava la comprensione delle caratteristiche che controllano l’attività degli intensificatori e del modo in cui una specifica mutazione possa alterarne la funzione. Quindi, la seconda si è concentrata sulle modalità di funzionamento degli intensificatori all’interno di complesse cascate regolatorie e, nella terza sezione, il team del progetto si è concentrato sull’identificazione delle alterazioni degli intensificatori che causano malattie, gettando le basi per lo sviluppo di nuovi strumenti diagnostici e terapeutici basati sugli intensificatori stessi.
Test genetici sulle varianti di intensificatori
Spicuglia ha co-supervisionato la ricerca sulla leucemia mieloide acuta (LMA), una forma tumorale che colpisce i globuli bianchi, approfondendo le ragioni alla base della resistenza a determinati farmaci nei pazienti da essa affetti. «In collaborazione con Advanced BioDesign(si apre in una nuova finestra), abbiamo identificato gli intensificatori che si attivano nelle cellule in seguito all’esposizione a un farmaco usato nella chemioterapia», osserva Spicuglia. «Questo processo provoca una resistenza al trattamento. Il passo successivo è quello di impedire alle cellule di sviluppare resistenza, colpendo direttamente questi intensificatori.» Guidati da Wouter de Laat presso l’Hubrecht Institute(si apre in una nuova finestra) nei Paesi Bassi, i ricercatori hanno inoltre esplorato le possibilità terapeutiche per combattere le malattie genetiche. Gli studiosi hanno lavorato a nuovi approcci per il trattamento della talassemia, una condizione ereditaria che influisce sulla capacità dell’organismo di produrre emoglobina, una proteina la cui funzione è quella di trasportare l’ossigeno nell’organismo. «È stato dimostrato che il riposizionamento degli intensificatori della beta-globina può permettere di salvare o recuperare l’espressione dell’emoglobina», spiega Spicuglia. Un’altra indagine, guidata da Jorge Ferrer, coordinatore del programma presso il Centre for Genomic Regulation(si apre in una nuova finestra) di Barcellona, ha studiato i meccanismi molecolari alla base delle diverse forme di diabete. «Combinando le informazioni provenienti dalle varianti di intensificatori e da quelle codificanti, abbiamo la possibilità di sviluppare la diagnostica, in particolare per i giovani affetti dalla malattia», spiega Spicuglia. «È probabile che i test genetici delle varianti di intensificatori rivestiranno un ruolo chiave nella futura diagnosi del diabete.»
Nuovi percorsi per la diagnosi, il trattamento e la prevenzione
Spicuglia ritiene che una comprensione più approfondita dei meccanismi di regolazione possa consentire di elaborare strategie terapeutiche più efficaci. «Sebbene l’attenzione del progetto si sia concentrata sullo studio dei meccanismi alla base della disfunzione degli intensificatori, ci prefiggevamo inoltre di tradurre le nostre scoperte in nuove terapie e di migliorare le tecniche diagnostiche», osserva l’esperto. A questo proposito, il consorzio di ENHPATHY ha recentemente identificato le aree critiche per le quali sono necessarie ulteriori indagini, un lavoro che è stato pubblicato su una rivista sottoposta a revisione paritaria(si apre in una nuova finestra). «Accendendo i riflettori su questo paesaggio finora trascurato, stiamo scoprendo un tesoro di informazioni», aggiunge Spicuglia, che conclude: «Ciò risulta promettente in vista dell’obiettivo di gettare nuova luce sugli intricati meccanismi molecolari alla base di una miriade di malattie, offrendo nuove strade per la diagnosi, il trattamento e la prevenzione.»
