Ricostruzione dei circuiti cerebrali con la tecnologia delle cellule staminali
Di pari passo con l’invecchiamento dell’Europa è aumentata l’incidenza di malattie neurodegenerative debilitanti e incurabili. Queste sono oggi la principale causa di disabilità in Europa(si apre in una nuova finestra) e interessano 1 persona su 3, ma i trattamenti attuali si limitano principalmente a un sollievo sintomatico. Il progetto NSC-Reconstruct(si apre in una nuova finestra) si è proposto di sviluppare la medicina rigenerativa in modo da poter riparare i tessuti cerebrali danneggiati con cellule neurali impiantate a partire da cellule staminali. «La sostituzione delle cellule neurali, basata sulle tecnologie delle cellule staminali e sulla riprogrammazione cellulare, è una delle opzioni terapeutiche future più promettenti», spiega la coordinatrice del progetto Elena Cattaneo, docente di farmacologia all’Università Statale di Milano(si apre in una nuova finestra). «La nostra speranza è che i trattamenti rigenerativi neurali adattati alle esigenze di diverse malattie come il Parkinson o la malattia di Huntington (MH) possano un giorno raggiungere milioni di pazienti a livello globale.»
Contrastare il rigetto del sistema immunitario
Il progetto ha combinato diversi approcci biotecnologici innovativi, tra cui l’ingegneria delle cellule staminali, la progettazione di vettori virali, la chemogenetica(si apre in una nuova finestra), la proteomica spaziale e l’immaginografia avanzata. Per prima cosa, ha sviluppato protocolli migliori per trasformare le cellule staminali in neuroni che degenerano nella malattia di Parkinson o di Huntington, tra cui i neuroni dopaminergici del mesencefalo, i neuroni spinosi di medie dimensioni e i neuroni colinergici del prosencefalo basale. Per valutare se queste cellule sarebbero state assorbite con successo, è stata sviluppata una linea di cellule staminali chiamata H9-Bi-DREADD, attivabile o disattivabile attraverso la somministrazione di molecole specifiche. L’équipe ha potuto così modulare l’attività dell’innesto dopo il trapianto. «Infine, abbiamo affrontato il problema del rigetto da parte del sistema immunitario, una delle principali sfide della medicina rigenerativa», spiega Cattaneo. «Abbiamo ottenuto questo risultato sviluppando cellule ipoimmuni geneticamente modificate per migliorare la sopravvivenza dell’innesto.»
Medicina rigenerativa d’avanguardia
Il progetto ha prodotto diversi progressi(si apre in una nuova finestra) scientifici e tecnologici chiave nel campo della medicina rigenerativa del cervello. «Un risultato importante è stato lo sviluppo di nuovi strumenti per il controllo qualità e la caratterizzazione dei progenitori dopaminergici derivati da cellule staminali», aggiunge Cattaneo. Questi, infatti, sono essenziali per lo sviluppo di terapie cellulari per malattie come il Parkinson. Due di queste innovazioni sono già state commercializzate come kit: pannelli di reagenti per l’identificazione dei progenitori dopaminergici e un test di controllo qualità per produrre cellule progenitrici dopaminergiche. Inoltre, il progetto ha realizzato varie importanti innovazioni aggiuntive, che oggi vengono sfruttate ulteriormente. Tra queste vi è una piattaforma di microscopia per l’analisi dell’espressione proteica multiplessata e un test per valutare l’immunogenicità degli innesti derivati da cellule staminali. I vantaggi a lungo termine per i pazienti includono la possibilità di passare dai trattamenti che alleviano solo i sintomi a terapie che ripristinano la funzione neuronale perduta. «Grazie alla sostituzione dei neuroni danneggiati e alla ricostruzione dei circuiti neurali, questi approcci potrebbero migliorare le funzioni motorie e cognitive e migliorare nettamente la qualità della vita dei pazienti», spiega Cattaneo.
Verso la sperimentazione clinica first-in-human
Le prossime tappe prevedono l’avanzamento delle tecnologie più promettenti verso la traduzione clinica. Un altro passo importante sarà la normalizzazione e la scalabilità dei protocolli di produzione delle cellule, compresi robusti sistemi di controllo della qualità, per soddisfare i requisiti normativi per la produzione di livello clinico. «È necessario continuare a lavorare per affrontare le principali sfide traslazionali, ad esempio per migliorare la sopravvivenza dell’innesto, garantire l’integrazione funzionale nei circuiti neurali dell’ospite e ridurre al minimo il rigetto immunitario», osserva Cattaneo. «I progressi, come le linee cellulari ipoimmuni e i test di immunogenicità sviluppati nel progetto, avranno un ruolo importante in questo senso. In definitiva, questo lavoro aprirà la strada a sperimentazioni cliniche first-in-human, in cui sarà possibile valutare la sicurezza e il potenziale terapeutico di queste strategie rigenerative.»
