Prédire la régénération des tissus cardiovasculaires
Les maladies cardiovasculaires demeurent l’une des premières causes de mortalité dans le monde, ce qui exige un développement rapide de thérapies capables de réparer les tissus endommagés, plutôt que de simplement traiter les symptômes. Si les substituts vasculaires et valvulaires fabriqués par ingénierie tissulaire constituent une approche prometteuse, reproduire la structure et les fonctions complexes des tissus natifs demeure un défi de taille.
Comprendre la régénération tissulaire
Dans ce contexte, le projet MechanoSignaling, financé par le CER, a cherché à comprendre comment les forces mécaniques interagissent avec les voies de signalisation cellulaire pour piloter la régénération tissulaire. Le projet s’est principalement intéressé à la voie de signalisation Notch(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), régulateur clé du développement cardiovasculaire et du remodelage tissulaire. La signalisation Notch gouverne la communication et l’organisation des cellules, et régule des processus biologiques fondamentaux. Les chercheurs ont posé l’hypothèse que comprendre l’influence des forces mécaniques sur la signalisation Notch pourrait fournir un contrôle précis de la régénération dans les tissus construits par ingénierie. Les cellules cardiovasculaires sont en permanence soumises aux forces hémodynamiques(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) générées par la pression artérielle et le flux sanguin, ce qui confère une importance particulière à l’interaction entre biomécanique et voies de signalisation. «Les facteurs mécaniques exercent une forte influence sur le comportement des cellules au sein des tissus cardiovasculaires. Comprendre comment ces forces régulent la signalisation Notch nous aidera à concevoir des thérapies régénératives», explique Sandra Loerakker, chercheuse principale.
Modèles prédictifs de l’adaptation cardiovasculaire
Les chercheurs ont combiné des expériences en laboratoire avec la modélisation informatique avancée(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre). Les cellules ont été soumises à divers degrés de déformation mécanique afin d’évaluer comment les variations de force modifient la dynamique de signalisation, l’organisation cellulaire et la production de protéines. L’équipe a aussi modulé directement l’activité de Notch pour établir des liens de causalité entre signalisation et comportement tissulaire. En parallèle, le consortium a développé des outils de modélisation capables de simuler les interactions Notch entre les cellules et de relier ces processus à la mécanique tissulaire. L’un des premiers modèles(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) élaborés décrivait comment la signalisation Notch opère au sein de cellules en interaction. Les simulations ont révélé que l’organisation cellulaire peut n’avoir qu’une influence limitée sur les résultats de la signalisation lorsque des protéines spécifiques dominent la dynamique de communication. Ces modèles de signalisation ont ensuite été couplés à des modèles biomécaniques de vaisseaux sanguins pour étudier comment la pression artérielle régule la signalisation cellulaire et, par contrecoup, pilote l’adaptation tissulaire. Ce modèle a permis de démontrer comment des pathologies telles que l’hypertension peuvent perturber la signalisation Notch et contribuer à l’adaptation structurelle des vaisseaux sanguins. Le projet a également produit les premiers modèles informatiques multi-échelles reliant les interactions Notch(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) subcellulaires à l’adaptation cardiovasculaire à l’échelle tissulaire. Ces modèles offrent un nouveau cadre pour saisir comment des événements cellulaires locaux aboutissent à l’émergence de structures tissulaires fonctionnelles. L’équipe a également développé des modèles informatiques pour les valves cardiaques conçues par ingénierie tissulaire, afin d’estimer les contraintes mécaniques locales et d’analyser l’influence de ces signaux mécaniques sur la formation des tissus. «La modélisation informatique nous permet d’analyser des mécanismes extrêmement difficiles à étudier expérimentalement et d’identifier bien plus efficacement les stratégies de régénération les plus prometteuses», souligne Sandra Loerakker.
Vers la médecine régénérative de demain
En élucidant la coopération entre forces mécaniques et signalisation cellulaire au cours de la régénération, MechanoSignaling a posé les fondements scientifiques des thérapies cardiovasculaires de nouvelle génération. Les chercheurs entendent à présent étudier comment les biomatériaux synthétiques se transforment en tissus vivants. Ils entendent notamment intégrer le comportement des cellules immunitaires dans les modèles futurs, en raison de leur rôle central dans la régénération guidée par les biomatériaux. Le projet souligne également l’importance croissante des modèles informatiques prédictifs en médecine régénérative pour identifier des stratégies thérapeutiques robustes et affiner la stratification des patients.