Prevedere la rigenerazione del tessuto cardiovascolare
Le malattie cardiovascolari sono tuttora una delle principali cause di morte al mondo, il che determina l’urgente necessità di disporre di terapie in grado di ripristinare i tessuti danneggiati, piuttosto che limitarsi a gestire i sintomi. Sebbene le protesi ingegnerizzate per i vasi sanguigni e le valvole cardiache rappresentino un approccio promettente in tal senso, replicare la complessa struttura e funzione dei tessuti nativi si è sino ad ora rivelato difficile.
Comprendere la rigenerazione dei tessuti
Per ovviare a questa limitazione, il progetto MechanoSignaling, finanziato dal CER, ha studiato le modalità attraverso cui le forze meccaniche interagiscono con le vie di comunicazione cellulare per guidare la rigenerazione dei tessuti concentrandosi sulla via di segnalazione di Notch(si apre in una nuova finestra), un regolatore critico dello sviluppo cardiovascolare e del rimodellamento tissutale. Questo sistema controlla il modo in cui le cellule comunicano tra di loro e si organizzano, influenzando processi biologici fondamentali. Secondo quanto ipotizzato dai ricercatori, la comprensione delle modalità attraverso cui le forze meccaniche influenzano la segnalazione di Notch potrebbe fornire un potente strumento per controllare la rigenerazione nei tessuti ingegnerizzati. Le cellule cardiovascolari sono esposte in maniera continuativa a forze emodinamiche(si apre in una nuova finestra) generate dalla pressione e dal flusso sanguigno, il che rende particolarmente importante l’interazione tra biomeccanica e vie di segnalazione. «I fattori meccanici influenzano fortemente il comportamento delle cellule all’interno dei tessuti cardiovascolari. Comprendere come queste forze regolano la segnalazione di Notch ci aiuterà a progettare terapie rigenerative», spiega Sandra Loerakker, la ricercatrice principale del progetto.
Modelli predittivi dell’adattamento cardiovascolare
I ricercatori hanno combinato esperimenti di laboratorio e modellizzazione computazionale avanzata(si apre in una nuova finestra) sottoponendo le cellule a vari gradi di deformazione meccanica per determinare come le variazioni di forza influenzino le dinamiche di segnalazione, l’organizzazione cellulare e la produzione di proteine. Il team ha inoltre manipolato direttamente l’attività di Notch allo scopo di stabilire relazioni causali tra la segnalazione e il comportamento dei tessuti. Oltre al lavoro sperimentale, il consorzio ha sviluppato strutture computazionali in grado di simulare le interazioni Notch tra le cellule e di mettere in connessione questi processi alla meccanica tissutale. Uno dei primi modelli(si apre in una nuova finestra) creati descriveva le modalità attraverso cui segnalazione di Notch opera tra cellule interagenti, mentre le simulazioni hanno altresì rivelato che l’organizzazione cellulare può generare un’influenza limitata sui risultati della segnalazione quando le dinamiche di comunicazione sono dominate da proteine specifiche. Tali modelli di segnalazione sono stati successivamente combinati con modelli biomeccanici dei vasi sanguigni al fine di studiare il modo in cui la pressione del sangue regola la segnalazione cellulare e, a sua volta, guida l’adattamento dei tessuti. Grazie all’impiego di questo quadro, il progetto ha dimostrato come condizioni tra cui l’ipertensione siano in grado di alterare la segnalazione di Notch e contribuire all’adattamento strutturale dei vasi sanguigni. Successivamente, il progetto ha fornito i primi modelli computazionali multiscala che collegano le interazioni Notch(si apre in una nuova finestra) a livello subcellulare all’adattamento cardiovascolare su scala tissutale, i quali offrono un nuovo quadro di riferimento per comprendere come gli eventi cellulari locali guidino l’emergere di strutture tissutali funzionali. Il team ha anche sviluppato modelli computazionali per le valvole cardiache ingegnerizzate, consentendo di stimare le sollecitazioni meccaniche locali e di analizzare il modo in cui questi elementi influenzano la formazione del tessuto. «La modellizzazione computazionale ci permette di analizzare meccanismi estremamente difficili da studiare a livello sperimentale e ci aiuta a identificare le strategie rigenerative più promettenti in maniera molto più efficiente», sottolinea Loerakker.
Accelerare il futuro della medicina rigenerativa
Rivelando le modalità di cooperazione messe in atto dalle forze meccaniche e dalla segnalazione cellulare durante la rigenerazione, MechanoSignaling ha gettato le basi scientifiche per le terapie cardiovascolari ingegnerizzate di prossima generazione. I ricercatori intendono ora studiare come i biomateriali sintetici si trasformino in tessuti viventi, con lo specifico obiettivo di integrare il comportamento delle cellule immunitarie nei modelli futuri, rispecchiandone il ruolo critico svolto nella rigenerazione guidata dai biomateriali. Il progetto mette in luce inoltre la crescente importanza dei modelli computazionali predittivi nella medicina rigenerativa, che aiutano a identificare strategie terapeutiche solide e a supportare la stratificazione dei pazienti.