Orale Immuntherapie bei Mukoviszidose
Die durch eine Mutation im CFTR-Gen verursachte Mukoviszidose führt zur Ansammlung von Schleim in den Lungen, was die Betroffenen anfällig für Infektionen werden lässt und letztlich eine tödliche pulmonale Obstruktion bewirkt. Man hat mehr als 1 700 Mutationen mit einer Gesamtprävalenz von einem unter 2 500 Menschen ermittelt. Die überwiegende Mehrheit der Mukoviszidosepatienten infiziert sich mit dem gramnegativen Bakterium Pseudomonas aeruginosa (PA). Eine Behandlung mit Antibiotika ist nur in den Anfangsstadien der Krankheit wirksam. Unvermeidbare wiederkehrende Infektionen führen letztlich zu einer chronischen pulmonalen Infektion. Interessanterweise sind PA-Stämme von Mukoviszidosepatienten resistenter gegen Antibiotika als von anderen Patientengruppen isolierte PA-Stämme. Da Mukoviszidose tödlich ist und man sich der wachsenden Gefahr einer antibiotischen Resistenz gegenübersieht, ist es von entscheidender Bedeutung, wirksame Alternativen zu gängigen Antibiotika zu finden. Zehn europäische Länder arbeiteten hier zusammen, um therapeutische aviäre IgY-Antikörper gegen PA mit Orphan Drug-Status (Arzneimittel für seltene Leiden) zu entwickeln. Möglich wurde das im Rahmen des EU-finanzierten Projekts IMPACTT (Immunoglobulin IgY pseudomonas A clinical trial for cystic fibrosis treatment). Antikörper aus dem Eidotter Man stellte aviäre IgY-Antikörper im Eigelb von Eiern von gegen PA geimpften Legehennen her. Die Antikörper wurden durch Wasserextraktion aus dem Eigelb gewonnen, um eine Rezeptur zu erzeugen, die nichts als Eiproteine und Wasser enthält. „Bei oraler Verabreichung sollte die Gefahr schwerwiegender Nebenwirkungen nicht größer sein als das Risiko, das mit dem Essen von Eiern verbunden ist“, erläutert IMPACTT-Projektkoordinator Professor Larsson. Vorhergehende klinische Studien der Phase I haben gezeigt, dass Pseudomonas aeruginosa nicht in die Lunge gelangt, wenn die Patientinnen und Patienten jeden Abend mit der IgY-Lösung gurgeln. Einmal täglich Gurgeln reicht tatsächlich aus, um rezidivierende und chronische Infektionen zu verhindern. Das IMPACTT-Konsortium wollte die IgY-Antikörper-Immuntherapie gegen Pseudomonas zu einer pharmazeutischen Behandlung erweitern, welche den von Mukoviszidose Betroffenen innerhalb der EU und weltweit zugute kommen wird. Die vorklinische Arbeit der IMPACTT-Wissenschaftlern ließ erkennen, dass die orale Verabreichung von Anti-Pseudomonas-IgY gut verträglich ist und weder den Magen-Darm-Trakt schädigt noch die normale und pathogene bakterielle Mikroflora der behandelten Mäuse beeinträchtigt. Studien zum Wirkungsmechanismus ergaben, dass IgY die Bakterien opsonisiert und deren Internalisierung zu polymorphkernigen neutrophilen Leukozyten verbessert. Im Gegenzug bedeutet das eine schnellere bakterielle Clearance in den durch Mukoviszidose beeinträchtigten Atemwegen. Und es deutet darauf hin, dass die IgY-Antikörper dafür eingesetzt werden könnten, die angeborene Immunität gegen PA zu verstärken. Zudem untersuchte das Konsortium mehr als zwanzig PA-Stämme, darunter einige der zur Immunisierung verwendeten Antigene. „Anti-Pseudomonas-IgY erwiesen sich als immunreaktiv gegen alle getesteten Stämme, was deren potenzielle Anwendung als eine prophylaktische Behandlung gegen PA untermauert“, fügt Professor Larsson hinzu. Klinische Studie Primäres Ziel des IMPACTT-Projekts war die Durchführung einer randomisierten, placebokontrollierten, klinischen Phase-III-Doppelblindstudie in verschiedenen Zentren in ganz Europa. Es wurden 164 Mukoviszidosepatienten angeworben, damit die kritischen präventiven und therapeutischen Wirkungen des Anti-Pseudomonas-IgY an CF-Patienten untersucht werden können. Im Rahmen der Studie bewertete man das Wiederauftreten von Pseudomonas aeruginosa im Sputum der Patientinnen und Patienten, die für zwei Jahre das orale Anti-Pseudomonas-IgY oder ein Scheinmedikament erhielten. Zudem wurde unter Beweis gestellt, dass diese Antikörper für bis zu 24 Stunden in der Mundhöhle der Patienten vorhanden waren, ohne irgendwelche unerwünschten Immun- oder allergische Reaktionen auszulösen. Chronische PA-Infektionen sind bei Mukoviszidosepatienten die häufigste Ursache für Morbidität und Mortalität. Die auf Antikörpern basierende Intervention von IMPACTT stellt eine fundierte Prophylaxe dar, welche das Risiko einer Resistenz gegen Antibiotika minimiert. Die Erkenntnisse dieser Studie haben über Mukoviszidose hinaus Gültigkeit und unterstützen die Entwicklung von IgY-basierten oralen Immuntherapien, die existierende Antimikrobiotika ersetzen sollen. Ein ähnlicher Ansatz könnte außerdem bei der Vorbeugung von bakteriellen Infektionen bei Tieren verfolgt werden.
Schlüsselbegriffe
Mukoviszidose, zystische Fibrose, Pseudomonas aeruginosa, IMPACTT, IgY-Antikörper, klinische Studie der Phase III
