Elucidar los mecanismos naturales de la supresión de tumores
El ciclo celular normal de crecimiento, duplicación y división está controlado por una multitud de factores y genes. El ritmo al que se realiza dicho ciclo varía según sea necesario mantener el «statuus quo» (la homeostasis) en organismos adultos o haya que facilitar el crecimiento durante la fase de desarrollo. Cuando en cultivos de células primarias este potencial de replicación se interrumpe de manera estable pero se mantiene la actividad metabólica, se produce una especie de detención del ciclo celular que se conoce como senescencia. En la actualidad existen pruebas concluyentes de que en vivo también se dan fenómenos similares. La senescencia parece ser un mecanismo antitumoral natural. De hecho, la malignidad se produce cuando, a causa de mutaciones en oncogenes o en supresores tumorales, se evita la senescencia inducida por oncogenes (OIS). La senescencia también desempeña un papel en los trastornos relacionados con la edad, ya que inhibe la autorrenovación de las células madre. Los socios del proyecto «Identification of genes controlling senescence in human epithelial cells: Role in cancer» (EPITHELIALSENESCENCE) se centraron en las vías genéticas y las moléculas que regulan la senescencia celular. En los seres humanos, el pequeño locus INK4/ARF contiene los genes supresores de tumores asociados con la senescencia. Uno de ellos codifica la proteína p16INK4a. Las enzimas conocidas como complejos represivos de proteínas Polycomb (PRC1 y PRC2) están implicadas en el silenciamiento epigenético de los genes INK4/ARF, es decir, su inactivación sin que se produzcan cambios en la secuencia de ADN de los mismos. Los miembros del consorcio han aportado nuevos datos sobre la forma en la que dos proteínas homeobox (Hox) median en el silenciamiento del gen INK4a. Las proteínas homeobox H2.0-like 1 (HLX1) y homeobox A9 (Hoxa9) se asocian directamente con el promotor del gen INK4a y reprimen su expresión movilizando el complejo PRC2 y la histona deacetilasa 1 (HDAC1), una enzima con la que éste interactúa. Los investigadores descubrieron igualmente que otras seis proteínas homeobox reprimían la expresión de la p16INK4a. Por otra parte observaron que, además de INK4a, HLX1 y Hoxa9 regulaban otros PRC implicados en la senescencia. En conjunto, los resultados del proyecto apoyan la hipótesis de que la interacción de proteínas homeobox y los PRC constituye un elemento fundamental para la represión de la senescencia, lo que puede conducir al crecimiento de tumores. Una comprensión más detallada de los mecanismos celulares de la oncogénesis facilitará el descubrimiento de terapias dirigidas para la que se considera la enfermedad más agresiva del siglo XXI.