Objectif
Nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) mediate neuronal synaptic transmission and modulation. They contribute to higher brain functions such as cognition and reward and are important drug targets. Recent studies have revealed that these acetylcholine-gated ion channels display an unanticipated conformational plasticity, adopting multiple allosteric states that shape the time course of their electrophysiological response. To date, a single nAChR structure has been solved at high resolution, and our understanding of the conformational transitions remains so far elusive.
To address this challenge, we propose to develop a top-down approach starting from the study of the conformational transitions of nAChRs functionally expressed in cells, and then dissecting the molecular mechanisms on purified proteins. In WP1, we will develop an innovative fluorescence quenching approach to follow the protein motions concomitant with channel opening at the cell membrane. In WP2, we will further exploit this technique on purified proteins, to study the role/requirement of lipids, and their pharmacological crosstalk with allosteric modulators acting at the transmembrane domain. In WP3, the gained knowledge will open original routes to solve 3D structures of nAChRs, in novel conformations and in complex with allosteric modulators. The research will be centered on the major brain nAChRs, primarily the homomeric α7 and also the heteromeric α4β2 nAChRs that are major physiological players and key potential therapeutic targets.
This multidisciplinary project combines electrophysiology, fluorescence, pharmacology, membrane protein biochemistry and structural biology, together with in silico modeling, molecular dynamics and ligand docking. The results will provide fundamental insights into the allosteric mechanisms underlying both nAChR function and its modulation by allosteric modulators that hold promises in therapeutics.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
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- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule protéines
- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule lipides
- sciences médicales et de la santé médecine fondamentale pharmacologie et pharmacie
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Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC)
PROGRAMME PRINCIPAL
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
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Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
ERC-ADG - Advanced Grant
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
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(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2017-ADG
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
75794 PARIS
France
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.