Description du projet
Le mécanisme de la tumorigenèse dans la léiomyomatose héréditaire et le cancer des cellules rénales
Les mutations des enzymes du cycle de l’acide tricarboxylique dans les mitochondries prédisposent au cancer, ce qui laisse supposer qu’un métabolisme dérégulé pourrait être à l’origine de la tumorigenèse. Les mutations de la fumarate hydratase (FH) provoquent une léiomyomatose héréditaire et un cancer des cellules rénales (HLRCC pour «hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer») caractérisés par une accumulation de fumarate, des tumeurs de la peau et un cancer de l’utérus et du rein. Cependant, les mécanismes par lesquels la perte de FH et l’accumulation de fumarate provoquent des tumeurs restent incertains. Le projet ONCOFUM, financé par l’UE, entend faire la lumière sur les mécanismes qui sous‑tendent la tumorigenèse spécifique des tissus dans les HLRCC. Les chercheurs créeront un modèle murin de FH inactivée dans plusieurs tissus et élucideront la reprogrammation tissulaire spécifique qui s’ensuit. À l’aide de modèles cellulaires, ils étudieront les conséquences moléculaires de la perte de FH et analyseront les tumeurs HLRCC pour trouver des outils diagnostiques et pronostiques, ainsi que de nouvelles cibles anticancéreuses.
Objectif
Cancer cells undergo profound metabolic changes. However, little is known about whether and how metabolic changes drive cancer. The discovery that mutations of Tricarboxylic Acid (TCA) cycle enzymes in mitochondria predispose to cancer gives evidence that dysregulated metabolism could drive tumorigenesis. Amongst these, mutations in Fumarate Hydratase (FH) cause Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Cancer (HLRCC), characterised by tumours of the skin and uterus, and renal cancer. Patients inherit one mutated copy of FH and loss of the wild-type (wt) allele occurs in tumours. Fumarate accumulation is the defining biochemical feature of these tumours. However, the mechanisms by which FH loss and fumarate accumulation lead to these tumours is unclear.
In ONCOFUM, I want to elucidate the mechanisms that underpin tissue-specific tumorigenesis in HLRCC. I hypothesise that HLRCC occurs via a two-step process. Initially, loss of the wt allele in carriers of a FH mutation leads to FH deficiency. However, most of these cells die and only cells in tissues with the appropriate metabolic hardware survive. In the second step, FH loss in permissive tissues leads to phenotypic changes that lead to cancer. To assess this hypothesis, we will generate a mouse model where we inactivate FH in multiple tissues and elucidate the ensuing tissue-specific reprogramming. Then, using cellular models, we will investigate the molecular consequences of FH loss. In parallel, we will perform a comprehensive analysis of HLRCC tumours to find diagnostic and prognostic tools, and new anticancer targets, which will be validated in vitro and in vivo.
The experimental framework developed in ONCOFUM will give unparalleled molecular insights into how cancer develops in different tissues in response to loss of FH and will lead to new therapeutic strategies for HLRCC, and, more generally for the many other cancers to which metabolic reprogramming contributes.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/fr/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- sciences naturelles sciences biologiques génétique mutation
- sciences médicales et de la santé médecine clinique oncologie
- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule protéines enzyme
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Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC)
PROGRAMME PRINCIPAL
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
ERC-COG - Consolidator Grant
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2018-COG
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
50937 Koeln
Allemagne
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.