Descrizione del progetto
Meccanismo di tumorigenesi nella leiomiomatosi ereditaria e nel carcinoma a cellule renali
Le mutazioni degli enzimi del ciclo degli acidi tricarbossilici nei mitocondri predispongono al cancro, indicando l’ipotesi che un metabolismo disregolato potrebbe guidare la tumorigenesi. Le mutazioni nella fumarato idratasi (FH, Fumarate Hydratase) provocano leiomiomatosi ereditaria e carcinoma a cellule renali (HLRCC) caratterizzati da accumulo di fumarato, tumori della pelle e dell’utero, nonché carcinoma renale. Tuttavia, i meccanismi con cui la perdita di FH e l’accumulo di fumarato provocano tumori non sono chiari. Il progetto ONCOFUM, finanziato dall’UE, si propone di chiarire i meccanismi che sono alla base della tumorigenesi tessuto-specifica nell’HLRCC. I ricercatori creeranno un modello murino con FH inattivato in più tessuti e chiariranno la conseguente riprogrammazione tessuto-specifica. Utilizzando modelli cellulari, studieranno le conseguenze molecolari della perdita di FH ed eseguiranno analisi dei tumori HLRCC per trovare strumenti diagnostici e prognostici e nuovi bersagli antitumorali.
Obiettivo
Cancer cells undergo profound metabolic changes. However, little is known about whether and how metabolic changes drive cancer. The discovery that mutations of Tricarboxylic Acid (TCA) cycle enzymes in mitochondria predispose to cancer gives evidence that dysregulated metabolism could drive tumorigenesis. Amongst these, mutations in Fumarate Hydratase (FH) cause Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Cancer (HLRCC), characterised by tumours of the skin and uterus, and renal cancer. Patients inherit one mutated copy of FH and loss of the wild-type (wt) allele occurs in tumours. Fumarate accumulation is the defining biochemical feature of these tumours. However, the mechanisms by which FH loss and fumarate accumulation lead to these tumours is unclear.
In ONCOFUM, I want to elucidate the mechanisms that underpin tissue-specific tumorigenesis in HLRCC. I hypothesise that HLRCC occurs via a two-step process. Initially, loss of the wt allele in carriers of a FH mutation leads to FH deficiency. However, most of these cells die and only cells in tissues with the appropriate metabolic hardware survive. In the second step, FH loss in permissive tissues leads to phenotypic changes that lead to cancer. To assess this hypothesis, we will generate a mouse model where we inactivate FH in multiple tissues and elucidate the ensuing tissue-specific reprogramming. Then, using cellular models, we will investigate the molecular consequences of FH loss. In parallel, we will perform a comprehensive analysis of HLRCC tumours to find diagnostic and prognostic tools, and new anticancer targets, which will be validated in vitro and in vivo.
The experimental framework developed in ONCOFUM will give unparalleled molecular insights into how cancer develops in different tissues in response to loss of FH and will lead to new therapeutic strategies for HLRCC, and, more generally for the many other cancers to which metabolic reprogramming contributes.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/it/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- scienze naturali scienze biologiche genetica mutazione
- scienze mediche e della salute medicina clinica oncologia
- scienze naturali scienze biologiche biochimica biomolecole proteine enzimi
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Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
ERC-COG - Consolidator Grant
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) ERC-2018-COG
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
50937 Koeln
Germania
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.