Description du projet
Des conflits physiques entre la réplication de l’ADN et les complexes de transcription
Les complexes de polymérase pour la réplication et la transcription de l’ADN partagent une même matrice. Des études antérieures indiquent que les complexes de polymérase de transcription peuvent arrêter la progression des fourches de réplication, ce qui entraîne des changements dans l’expression et la transmission des gènes. Ce projet financé par l’UE se concentre sur ces collisions physiques au niveau moléculaire. Un nouveau système épisomique inductible basé sur les cellules humaines permettra d’analyser des collisions pour établir les conséquences génétiques et les facteurs qui affectent ces collisions. L’étude portera également sur l’importance des collisions dans l’initiation de la maladie, la cartographie des sites de collision et la définition des modifications génétiques et chromatiniennes associées dans un modèle cellulaire de cancer du sein ainsi que des cellules embryonnaires de souris. Pour les nouvelles thérapies, l’objectif consiste à éviter sélectivement ou à établir des transformations cellulaires.
Objectif
Genetic and epigenetic instability contribute to cancers, aging, developmental disorders, and neurological diseases, so in-depth understanding how this instability arises is an important question affecting millions in Europe. Physical conflicts between the transcription and DNA replication machineries are a potent endogenous source of this instability.
My preliminary data indicate that a single collision can trigger long-term epigenetic changes and affect the normal expression state of genes. I hypothesize that collisions can rewire gene expression networks and lead to cellular transformations relevant to disease and development. Unfortunately, this mechanism is largely understudied owing to the lack of suitable cellular systems to characterize collisions in molecular detail. My proposal will address this key gap in knowledge.
I recently pioneered a unique human cell-based episomal system to analyse collisions in an inducible and localized fashion. Using this highly tractable system, we will molecularly characterize the (epi)genetic consequences and identify novel factors that prevent or resolve collisions (Aim 1).
To address the relevance of collisions in disease, we will establish a novel proximity-labelling system (Split-APEX2) to map collision sites and identify their associated genetic and chromatin changes in a breast cancer cell model. This cutting-edge technology will decipher their role in pathological transformations observed in breast cancer genomes (Aim 2).
To link collisions to developmental transformations, we will determine their potential to induce local epigenetic changes during zygotic genome activation in mouse embryonic cells. This approach can shift the paradigm how cells in development first start to differ from each other and reprogram their genome into different cell types (Aim 3).
Uncovering the key principles of collisions may implement highly innovative approaches to avoid or establish cellular transformations in disease and development.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
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- sciences naturelles sciences biologiques génétique ADN
- sciences médicales et de la santé médecine clinique oncologie
- sciences naturelles sciences biologiques génétique génome
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Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC)
PROGRAMME PRINCIPAL
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
ERC-STG - Starting Grant
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2019-STG
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
85764 Neuherberg
Allemagne
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.