Un nuevo método de clasificación de la enfermedad inflamatoria intestinal
La señalización de NF-kB es una ruta celular importante que está implicada en los procesos inflamatorios, además de en el cáncer. Regula la expresión génica por medio del factor de transcripción NF-kB y cada vez hay más pruebas de que esa ruta está sometida a un control dinámico. Como ocurre con numerosos procesos sujetos a patrones circadianos, NF-kB presenta oscilaciones constantes cuya importancia desde el punto de vista biológico se están empezando a desentrañar ahora. Para indagar en la posible vinculación de las oscilaciones de NF-kB con la EII, los artífices del proyecto SYSMEDIBD, financiado con fondos europeos, propusieron un método propio de la medicina de sistemas. «En conjunto, se pretendía entender el mecanismo de la enfermedad y dar con nuevos biomarcadores que ayudasen a estratificar a los pacientes con vistas a elegir tratamientos personalizados», explicó el coordinador del proyecto, el profesor Werner Müller. GeneXplain y Lifeglimmer, dos pymes, fueron fundamentales para el éxito global del proyecto. Los científicos de SYSMEDIBD crearon modelos matemáticos para describir el proceso de inflamación crónica y se centraron en particular en la ruta NF-kB. Sus hallazgos computacionales se validaron en modelos animales de la enfermedad y también en muestras de pacientes. Visualizar las dinámicas de NF-kB Para medir la activación de la ruta NF-kB en vivo, el consorcio generó modelos animales con componentes de esa ruta etiquetados con fluorescencia. Así, fue posible hacer un seguimiento de células concretas mediante microscopia de fluorescencia y determinar las frecuencias de oscilación de NF-kB en varios tipos de células. «Con este trabajo pudimos medir también las dinámicas de señalización de NF-kB en células primarias de pacientes humanos», puntualizó el profesor Müller. De ese modo se descubrieron mediadores selectivos de la inflamación entre las señales que activaban la oscilación de NF-kB en esos tipos de células. Hay que destacar que los investigadores reconocieron un grupo muy reducido de genes que son responsables de las dinámicas de la ruta de señalización NF-kB en los seres humanos. Las implicaciones clínicas Tras aplicar el método de SYSMEDIBD a las dos principales enfermedades del grupo EII desde la perspectiva clínica, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, los investigadores lograron estratificar a los pacientes en subgrupos más específicos. Realizaron mediciones dinámicas de la activación de NF-kB en células sanguíneas de pacientes y observaron respuestas más intensas o leves en comparación con los individuos de control. Si bien las entidades asociadas a SYSMEDIBD siguen trabajando para entender la diferencia entre los pacientes hiper-receptivos e hipo-receptivos a la colitis ulcerosa, de los datos se deduce un posible vínculo entre las dinámicas de NF-kB y la fisiopatología de la enfermedad. Otro logro destacable del proyecto fue un marco computacional para el estudio de las interacciones entre NF-kB y otras rutas. Con ese método, los investigadores consiguieron cribar nada menos que un millón de compuestos naturales y moléculas pequeñas, aproximadamente, y analizar sus probabilidades de actuar sobre la ruta NF-kB. Entre otras cosas, dieron con un grupo de antibióticos llamados macrólidos que inhibieron la activación de NF-kB y redujeron la inflamación en ensayos in vitro. Además de visualizar las dinámicas de la ruta de señalización NF-kB en la inflamación del intestino, mediante el estudio de SYSMEDIBD se identificaron mutaciones genéticas asociadas a un incremento de la susceptibilidad a la EII. Se espera que eso ayude a caracterizar y estratificar con mayor precisión aún a quienes sufren de EII. El profesor Müller prevé que «la información y los instrumentos de SYSMEDIBD se aplicarán para mejorar el diagnóstico de los pacientes teniendo en cuenta las comorbilidades de la enfermedad». En muestras clínicas y modelos murinos, los análisis realizados en SYSMEDIBD permitieron vincular variantes genéticas en una ruta celular específica llamada autofagia de la ruta NF-kB. «Es un hallazgo llamativo que esclarece la regulación de los eventos de señalización en la inflamación crónica y podría posibilitar intervenciones clínicas al respecto», aseguró el profesor Rosenstiel, responsable del área de análisis genómico. Desde la perspectiva terapéutica, los hallazgos del estudio SYSMEDIBD indican que si se interviene en la oscilación de rutas biológicas quizás se abran nuevas posibilidades de influir en procesos como la inflamación. Si eso se suma a intervenciones dietéticas y al uso terapéutico de los macrólidos, sin duda hay motivos para ver con optimismo el futuro del tratamiento de la EII.
Palabras clave
SysmedIBD, NF-kB, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), oscilación, macrólidos