Le microbiome humain: éduquer le système immunitaire pour faire face aux infections fongiques Il est maintenant bien établi que le microbiome humain influence l'état de santé de son hôte. Un projet européen a démontré que l'interaction hôte-microbiome façonne également la tolérance immunitaire aux champignons. Santé © Luigina Romani Les humains ont coévolué avec des champignons ubiquistes ou commensaux (ce qu'on appelle le mycobiome) qui occupent les surfaces muqueuses, la peau, les poumons et la cavité orale. De nouvelles preuves indiquent que le mycobiome interagit de façon dynamique avec l'hôte et le microbiome, régulant la réactivité immunitaire au niveau des surfaces muqueuses et des sites distaux. Mais, suite à l'affaiblissement du système immunitaire, qui devient plus vulnérable aux agressions microbiennes ou à la dysbiose microbienne, les champignons commensaux peuvent se comporter comme des parasites, et des champignons opportunistes peuvent provoquer des infections et des maladies graves. Ce phénomène est illustré par l'occurrence de la candidose due à l'administration d'antibiotiques. Comprendre les signaux hôtes / microbiote déterminant si un champignon est défini comme un commensal ou un pathogène constitue donc une priorité médicale. Dans cette optique, les scientifiques du projet FUNMETA, financé par l'UE, sont allés au-delà des approches réductionnistes traditionnelles du passé et ont utilisé une approche fondée sur la biologie des systèmes pour étudier les interactions hôte-champignons, en s'intéressant particulièrement aux voies métaboliques. Les voies métaboliques régulent les réponses immunitaires aux champignons Des données récentes suggèrent que les voies métaboliques de l'acide aminé essentiel L-tryptophane (Trp) contribuent de manière déterminante à l'homéostasie immunitaire en cas d'infection fongique, en réduisant les réponses inflammatoires et en induisant une tolérance immunitaire. Présentes chez les mammifères et les champignons, les voies métaboliques du Trp sont nécessaires à la survie. La première étape du catabolisme du Trp se déroule par l'intermédiaire de la voie de la kynurénine et met en œuvre les enzymes dioxygénases IDO1 et TDO2. «IDO1 est maintenant largement reconnu comme un suppresseur de l'inflammation et un régulateur de l'homéostasie immunitaire des mammifères, avec une activité biostatique importante sur les microbes», explique le Dr Romani, coordinateur du projet. Des stimuli microbiens et fongiques activent IDO1 afin de réduire l'immunité de l'hôte, facilitant ainsi la persistance des pathogènes. Par ailleurs, IDO1 peut être utilisé comme un mécanisme d'évasion pour permettre aux microbes d'établir une infection chronique. Cependant, une carence en Trp peut également constituer une stratégie de l'hôte, afin de limiter le caractère infectieux des pathogènes intracellulaires nécessitant cet acide aminé. Les bactéries symbiotiques contribuent en outre à la résistance antifongique en convertissant le Trp alimentaire en divers dérivés d'indole qui signalent en aval le récepteur des hydrocarbures aryle (AhR). L'AhR est un facteur de transcription cytosolique activé par une liaison à divers ligands. Il est impliqué dans de nombreux processus biologiques, dont le développement, la différenciation cellulaire et les réponses immunitaires. La signalisation en aval de l'AhR affecte le développement des lymphocytes T et induit l'expression de l'interleukine-22, une cytokine qui contrôle la composition microbienne et contribue à la tolérance immunitaire. Les chercheurs de FUNMETA ont étudié la contribution du microbiote à la tolérance immunitaire aux champignons médiée par AhR / IDO1 en corrélant le profil métabolique avec la composition du microbiote. Les résultats ont montré que l'enzyme IDO1 est impliquée dans l'interaction entre le catabolisme du Trp par les communautés microbiennes, la production des métabolites de l'hôte et l'homéostasie immunitaire dépendante d'AhR à la surface des muqueuses. «L'AhR a donc un rôle essentiel dans la liaison entre le catabolisme du Trp par les communautés microbiennes, la propre voie de production de métabolites Trp par l'hôte et l'orchestration des réponses immunitaires», poursuit le Dr Romani. Des implications cliniques Une importante réalisation du projet FUNMETA a été l'identification de l'indole-3-altéhyde bioactif (IAId) d'origine microbienne qui contribue à la protection des muqueuses dépendante de l'AhR. Ce composé a été breveté pour son activité thérapeutique de protection et de maintien de l'intégrité de la muqueuse en cas d'exposition aux champignons, empêchant ainsi diverses maladies fongiques. Dans certains contextes cliniques, l'IAId pourrait également être utilisé à titre prospectif à des fins de diagnostic, afin de surveiller l'homéostasie et la symbiose microbienne à la surface des muqueuses. Dans l'ensemble, le projet FUNMETA a mis en évidence l'importance d'un dialogue en état d'équilibre entre l'hôte et son microbiote pour conserver une homéostasie immunitaire locale. Élément important, il a contribué à décoder ce dialogue, servant ainsi de base au futur développement de thérapies intégrant le microbiote, le métabolisme et l'immunité. Les résultats produits soutiennent le concept selon lequel le ciblage de la dysbiose microbienne à partir d'une combinaison d'antibiotique, de probiotiques, de prébiotiques et de métabolites microbiens constitue une voie médicamenteuse prometteuse pour les infections et d'autres maladies humaines. Mots‑clés FUNMETA, microbiome, champignons, L-tryptophane, AhR
