T-Zellen als Immuntherapie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs
Das enorme therapeutische Potenzial tumorspezifischer T-Zellen (T-Zell-Immuntherapie) rückte erstmals bei der Behandlung des malignen Melanoms (Hautkrebs) ins Blickfeld. Umprogrammierte T-Zellen haben eine hohe Schlagkraft gegen somatische Mutationen in tumorspezifischen genomischen DNA-kodierenden Peptidantigenen, was den Schluss nahe legt, dass auch andere Krebsarten mit solchen somatischen Mutationen (z.B. Lungenkrebs) auf die Therapie ansprechen. Bei Bauchspeicheldrüsenkrebs stellt sich die Sache etwas komplizierter dar - zumindest schien es bislang so: Man ging davon aus, dass Bauchspeicheldrüsenkrebs kaum immunogen ist, da in histologischen Analysen dieser Tumoren nur sehr wenige infiltrierende T-Zellen gefunden wurden. Das Projektteam von TIPC_TIL_IP unter Leitung von Dr. Isabel Poschke vom Deutschen Krebsforschungszentrum DKFZ forschte nun vier Jahre lang akribisch daran, diese These zu widerlegen. "Dass keine T-Zell-Infiltrate in Pankreastumoren vorhanden sind, ist ein Trugschluss, der auf technische Gegebenheiten zurückgeht", erläutert Prof. Dr. Rienk Offringa, der seine Expertise in molekularer Onkologie zur Behandlung von Gastrointestinaltumoren in das Projekt einbrachte. "Seit geraumer Zeit werden tumorhistologische Analysen vor allem mit Gewebemikroarrays durchgeführt, wobei kleine Gewebeschnitte analysiert werden. Allerdings ist dies bei Bauchspeicheldrüsenkrebs problematisch, da der Tumor zu 50 bis 70% aus Fibrosen besteht. In diese "Wüste" können keine anderen Zellen vordringen. Analysen großer Gewebeschnitte hingegen enthüllten in den meisten Pankreaskarzinomen (75 %) eine große Menge an T-Zellen, aber nur dort, wo auch Tumorzellen vorhanden sind." Das bedeutet, dass sich in Pankreastumoren genauso wie in Lungentumoren und Hautmelanomen T-Zellen und somatische Mutationen finden, wenn auch in etwa 5- bis 10-fach geringerer Zahl. So kann der Schluss gezogen werden, dass die Größe und Schlagkraft der spontanen T-Zell-Antwort nicht stark genug ist und daher mehr verstärkt werden muss als beim Melanom. "Eine sehr effektive Methode ist, die T-Zellen aus Tumorbiopsien zu gewinnen, sie unter optimierten Bedingungen im Labor zu züchten, damit sie sich vermehren und ihre Aktivität steigern. Dann werden sie zurück in den Patienten gebracht und greifen den Tumor an. Die Arbeiten von Dr. Poschke im Rahmen von TILP_TIL_IP haben gezeigt, dass die Protokolle für die Erzeugung von T-Zellen aus Melanomen auch bei Bauchspeicheldrüsenkrebs funktionieren", sagt Prof. Dr. Offringa. Schwerpunkt des Projekts waren Patienten mit primär resektablem Pankreaskarzinom. In der Regel wird dabei der Haupttumor operativ entfernt, aber erst, wenn sich Metastasen gebildet haben, die weder entfernt noch chemotherapeutisch behandelt werden können. Die Forschergruppe will dieser "Tumorrezidivierung" nun entgegenwirken, indem bereits operierten Patienten die eigenen T-Zellen infundiert werden, die dann die Metastasen zerstören. Wie Prof. Dr. Offringa weiter erklärt, "wird hierfür eine Patientenpopulation mit sehr niedriger Tumorlast bestimmt, sodass sich das "Zahlenspiel" zugunsten der T-Zellen entscheidet." Da jeder Patient unterschiedlich reagiert, wird die Wirkung der Therapie zunächst an Mäusen getestet. Das Team wird die T-Zellkulturen und Tumorzelllinien des Patienten in transgene immundefiziente Mäuse inokulieren, damit die Tumorzellen nicht abgestoßen werden und sich vermehren können. Obwohl das Projekt im August 2017 abgeschlossen wurde, planen Prof. Dr. Offringa und Dr. Poschke den Start einer T-Zell-Therapie für Melanome. Dies wird nach Protokollen erfolgen, die sich bereits in Studien des Niederländischen Krebsinstituts bewährt haben. "Bei Melanomen gehen wir davon aus, dass die Therapie bei etwa 50 % der Patienten eine klinische Wirkung zeigt. Anhand dieses "Maßstabs" können wir prüfen, ob unsere Vorgehensweise richtig ist, unabhängig von Problemen, die spezifisch für das Pankreaskarzinom sind", sagt Prof. Dr. Offringa. Er hofft, in fünf Jahren Erfolge bei Bauchspeicheldrüsenkrebs vorweisen zu können. Bis dahin will er die T-Zell-Antwort in der Bauchspeicheldrüse genauer untersuchen.
Schlüsselbegriffe
TIPC_TIL_IP, Krebs, Pankreastumor, Melanom, T-Zelle, Immuntherapie, Tumor, Metastase