Una terapia con cellule staminali per i disturbi neurologici
Il morbo di Parkinson (PD) e la malattia di Huntington (HD) sono due disturbi neurologici che costituiscono validi candidati per la terapia di sostituzione cellulare. In entrambi i casi, la causa primaria della disabilità è collegata a una definita degenerazione localizzata di neuroni. Nel corso di sperimentazioni cliniche in cui sono stati utilizzati progenitori neuronali dopaminergici ricavati dal tessuto cerebrale fetale umano, è stata maturata un’esperienza che fornisce la prova di principio secondo cui la sostituzione di cellule danneggiate con nuovi neuroni può essere utile nei pazienti affetti da PD. Tali cellule donatrici persistono per decenni nel cervello del paziente ospite, rilasciano dopamina e, in alcuni casi, inducono miglioramenti clinici a lungo termine. Al contempo, tali risultati evidenziano la necessità di cellule prontamente disponibili e rinnovabili per applicazioni su larga scala. Il progetto NEUROSTEMCELLREPAIR, finanziato dall’UE, ha lavorato per far progredire considerevolmente la terapia a base di cellule staminali in relazione a pazienti affetti da PD e HD, attraverso nuovi fonti di cellule staminali di neuroni dopaminergici (che nel PD muoiono), oppure di neuroni striatali (che vanno perduti nell’HD). Nel consorzio, composto da partner accademici, tre PMI e un’industria, confluivano competenze riconosciute nel mondo in materia di cellule staminali, neurobiologia e bioingegneria. Nuove fonti di cellule da trapiantare “Con la comparsa di tecnologie fondate su cellule staminali pluripotenti indotte e la riprogrammazione diretta di cellule somatiche, sono divenute disponibili ulteriori fonti di cellule trapiantabili,” spiega il coordinatore del progetto, il prof. Cattaneo. I ricercatori di NEUROSTEMCELLREPAIR hanno anche indagato sulle capacità di riprogrammazione di fibroblasti umani e di cellule ematiche del cordone ombelicale neonatale e sangue periferico adulto, al fine di generare neuroni dopaminergici terapeuticamente rilevanti. L’identificazione di specifici composti, morfogeni e fattori di trascrizione ha consentito loro di realizzare la conversione neuronale con un alto livello di efficienza e purezza. La realizzazione più significativa è consistita nella generazione di autentici neuroni dopaminergici da cellule staminali di embrione umano (hESC). I ricercatori sono riusciti a ottenere preparazioni neuronali riproducibili e sicure, poi trapiantate in vivo in un modello animale di PD. Strategie simili sono state anche adottate nella generazione di neuroni striatali idonei per il trattamento dell’HD. Inoltre, NEUROSTEMCELLREPAIR ha ottenuto originali nozioni approfondite sulla biologia dello sviluppo, che hanno consentito notevoli progressi nella translazione di neuroni dopaminergici derivati da hESC in sperimentazioni cliniche. Nelle vaste attività in vivo svolte dai componenti del consorzio, sono state utilizzate varie tecnologie per tracciare le connessioni sinaptiche da neuroni innestati e valutarne la funzione a lungo termine in studi su trapianti. I ricercatori hanno osservato che l’espressione di integrina risulta fondamentale per conseguire l’integrazione funzionale di cellule nel cervello ricevente. Su un altro livello, sono stati compiuti considerevoli progressi verso la comprensione della neurodegenerazione in pazienti affetti da HD. I ricercatori hanno genotipizzato una numerosa coorte di pazienti affetti da HD, allo scopo di identificare nuove varianti genetiche correlate all’infiammazione, che contribuiscono al decorso della malattia e all’espressione clinica e che non fungono soltanto da futuri bersagli terapeutici, ma sono anche utili a stabilire l’ambiente ospite prima dell’innesto neuronale. Strategie di sostituzione cellulare di prossima generazione “Finora, l’innesto e la differenziazione di cellule trapiantate si sono affidati allo svolgimento spontaneo di programmi di sviluppo imposti su cellule donatrici in vitro, senza però garanzie circa l’adattamento al milieu ospite,” continua il prof. Cattaneo. NEUROSTEMCELLREPAIR è riuscito a controllare la maturazione in vivo di cellule innestate, attraverso l’espressione controllata di molecole chiave implicate nella differenziazione. È stato dedicato anche un impegno particolare all’aumento di scala delle cellule di qualità clinica idonee all’impiego in procedure di trapianto. Si tratta di un requisito preliminare per la concessione dell’approvazione di legge sui derivati cellulari finali prima della terapia. In generale, attraverso reagenti standardizzati e procedure di produzione ad alta riproducibilità, i partner del progetto possono ipotizzare concretamente la prossima generazione di terapie di sostituzione cellulare per il PD e l’HD. La cassetta degli attrezzi fornita da NEUROSTEMCELLREPAIR, composta da nuove fonti di cellule, fattori di riprogrammazione e piccole molecole, prospetta la possibilità di migliorare i protocolli attuali di terapia cellulare e realizzare una maggiore integrazione dei tessuti. Inoltre, nuove tecnologie validate di acquisizione delle immagini dimostrano le prestazioni e l’integrazione delle cellule trapiantate. In sintesi, i risultati del progetto hanno ridotto al minimo il divario tra lo sviluppo e l’introduzione clinica della terapia a base di cellule staminali nel PD e nell’HD, favorendo la riparazione cerebrale e il recupero funzionale nelle persone affette. È particolarmente importante che l’applicazione della piattaforma generata si estende al di là delle due suddette patologie, per trattare uno spettro più ampio di disturbi neurodegenerativi. “I consorzi come NEUROSTEMCELLREPAIR sono stati fondati sull’idea di una ricerca sovranazionale con modalità di vivace competizione compendiata dalla collaborazione. Ciò è stato possibile grazie al sostegno dell’UE, che sottolinea ulteriormente l’importanza di una ‘Unione’ quando si tratta di contrastare le malattie umane,” conclude il prof. Cattaneo.
Parole chiave
NEUROSTEMCELLREPAIR, cellula staminale, neurone, morbo di Parkinson, malattia di Huntington, trapianto