Terapia komórkami macierzystymi w leczeniu zaburzeń neurologicznych
Choroba Parkinsona (PD) i pląsawica Huntingtona (HD) to schorzenia neurologiczne stanowiące potencjalne cele terapii polegającej na zastępowaniu komórek. W obu przypadkach główną przyczyną utraty sprawności jest lokalny proces degeneracji neuronów. Informacje zdobyte dzięki badaniom klinicznym z wykorzystaniem komórek prekursorowych neuronów dopaminergicznych pobranych z tkanki mózgowej płodów ludzkich potwierdzają słuszność koncepcji, zgodnie z którą zastąpienie uszkodzonych komórek nowymi neuronami może pomóc pacjentom cierpiącym na PD. Wspomniane komórki pobierane od dawcy utrzymują się w mózgu biorcy przez wiele dziesięcioleci, uwalniając dopaminę, a w niektórych przypadkach – prowadząc do długofalowej poprawy stanu zdrowia. Jednocześnie uzyskane wyniki podkreśliły potrzebę łatwego dostępu do odnawialnego źródła komórek, aby umożliwić ich stosowanie na szeroką skalę. Celem finansowanego z funduszy unijnych projektu NEUROSTEMCELLREPAIR było udoskonalenie terapii komórkowej w leczeniu pacjentów z PD i HD poprzez wykorzystanie nowych źródeł komórek macierzystych neuronów dopaminergicznych, które obumierają w przebiegu choroby Parkinsona, lub neuronów prążkowia niszczonych przez pląsawicę Huntingtona. W skład konsorcjum weszli partnerzy akademiccy, trzy firmy z sektora MŚP oraz jeden partner przemysłowy, wnosząc do projektu ogromną wiedzę z dziedziny komórek macierzystych, neurobiologii i bioinżynierii. Nowe źródła komórek do przeszczepów „Wraz z pojawieniem się technologii indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych i bezpośredniego przeprogramowania komórek somatycznych zyskaliśmy dostęp do kolejnych źródeł komórek transplantowalnych” – wyjaśnia koordynatorka projektu, prof. Cattaneo. Naukowcy biorący udział w inicjatywie NEUROSTEMCELLREPAIR zbadali również możliwości przeprogramowania ludzkich fibroblastów, a także komórek noworodkowej krwi pępowinowej i krwi obwodowej pobranej od osób dorosłych w celu produkcji neuronów dopaminergicznych o znaczeniu terapeutycznym. Identyfikacja określonych związków, morfogenów i czynników transkrypcyjnych pozwoliła im osiągnąć wysoką wydajność i czystość procesu konwersji komórek w neurony. Najważniejszym osiągnięciem projektu było wytworzenie prawdziwych neuronów dopaminergicznych z ludzkich zarodkowych komórek macierzystych (hESC). Badaczom udało się uzyskać powtarzalne i bezpieczne preparaty neuronowe, które zostały wszczepione in vivo do modelu zwierzęcego choroby Parkinsona. Podobne strategie wykorzystano także do wytworzenia neuronów prążkowia stanowiących podstawę terapii w leczeniu pląsawicy Huntingtona. Co więcej, projekt NEUROSTEMCELLREPAIR dostarczył nowych informacji z dziedziny biologii rozwoju, w znaczący sposób ułatwiając translację neuronów dopaminergicznych produkowanych z hESC podczas badań klinicznych. Prowadząc szeroko zakrojone badania in vivo, członkowie konsorcjum posłużyli się bogatym wachlarzem technologii, aby prześledzić połączenia synaptyczne przeszczepionych neuronów i ocenić ich funkcjonowanie w długofalowej perspektywie. Zaobserwowano, że ekspresja integryn ma kluczowe znaczenie dla funkcjonalnej integracji komórek w mózgu biorcy. Inna część projektu znacznie pogłębiła naszą wiedzę o procesie neurodegeneracji zachodzącym u pacjentów cierpiących na HD. Naukowcy określili genotyp dużej grupy chorych na pląsawicę Huntingtona, aby zidentyfikować nowe warianty genetyczne związane z procesem zapalnym, które przyczyniają się do postępowania choroby i występowania jej objawów klinicznych. Niesie to ze sobą możliwość wykorzystania tych wariantów jako celów przyszłych terapii, a także scharakteryzowania środowiska gospodarza przed wszczepieniem neuronów. Zastępowanie komórek – strategie nowej generacji „Do tej pory przeszczepy oraz różnicowanie przeszczepionych komórek opierały się na spontanicznym przebiegu programów rozwojowych narzuconych pochodzącym od dawcy komórkom in vitro. W takim przypadku nie można było jednak zagwarantować ich adaptacji do środowiska biorcy” – dodaje prof. Cattaneo. Zespołowi projektu NEUROSTEMCELLREPAIR udało się uzyskać kontrolę nad procesem dojrzewania przeszczepionych komórek w drodze kontrolowanej ekspresji kluczowych cząsteczek uczestniczących w ich różnicowaniu. Wiele wysiłku poświęcono również poszerzeniu grupy komórek klinicznych spełniających wymogi transplantacji. Jest to zasadniczym warunkiem uzyskania zgody organu regulacyjnego na zastosowanie ostatecznej wersji preparatu komórkowego przed wdrożeniem terapii. Opracowawszy znormalizowane odczynniki i wysoce powtarzalne procedury produkcji, partnerzy projektu przewidują rozwój nowych terapii polegających na zastępowaniu komórek w leczeniu PD i HD. Przygotowany w ramach inicjatywy NEUROSTEMCELLREPAIR zestaw narzędzi obejmujący nowe źródła komórek, czynniki reprogramujące i związki drobnocząsteczkowe może pomóc udoskonalić stosowane obecnie procedury terapii komórkowej i ułatwić integrację tkanek. Ponadto poddane walidacji nowatorskie technologie obrazowania potwierdzają działanie i poziom integracji przeszczepionych komórek. Wyniki projektu zminimalizowały lukę pomiędzy fazą opracowywania terapii komórkami macierzystymi a jej stosowaniem w praktyce klinicznej u pacjentów z PD i HD, przyczyniając się do poprawy czynności mózgu i przywrócenia sprawności ruchowej osób dotkniętych wspomnianymi chorobami. Co ważne, zastosowania opracowanej platformy wykraczają poza te dwa schorzenia i mogą posłużyć do leczenia szerszej gamy chorób neurodegeneracyjnych. „Konsorcja takie jak NEUROSTEMCELLREPAIR powstają zgodnie z koncepcją ponadnarodowych badań naukowych prowadzonych w sposób sprzyjający konkurencji, lecz jednocześnie opartych na współpracy. Jest to możliwe dzięki wsparciu UE, co jeszcze bardziej podkreśla ogromne znaczenie Wspólnoty w kontekście skutecznego zwalczania ludzkich chorób” – podsumowuje prof. Cattaneo.
Słowa kluczowe
NEUROSTEMCELLREPAIR, komórki macierzyste, neuron, choroba Parkinsona, pląsawica Huntingtona, przeszczep