Descubrimiento de genes nuevos responsables de la discinesia ciliar primaria y la infertilidad masculina
La DCP(se abrirá en una nueva ventana) está causada por mutaciones en genes que controlan la estructura y función de los cilios, los cuales son prolongaciones similares a pelos que se encuentran en la superficie de las células y se baten con movimientos ondulatorios para eliminar partículas y bacterias inhaladas. Cuando no llevan a cabo esta función, las personas son más propensas a las infecciones en los pulmones, los senos paranasales y los oídos. En la actualidad, se han identificado mutaciones en más de cincuenta genes que causan la DCP, pero la enfermedad suele estar infradiagnosticada, lo que repercute en el tratamiento y la atención de los pacientes.
Determinantes genéticos de la infertilidad masculina en enfermos de DCP
Los cilios móviles y la cola de los espermatozoides tienen la misma estructura modular, por lo que cabe esperar que una función ciliar deficiente pueda ser también una causa de infertilidad masculina. En el proyecto PCDfert, llevado a cabo con el apoyo de las Acciones Marie Skłodowska-Curie(se abrirá en una nueva ventana) (MSCA, por sus siglas en inglés), se investigó el efecto de las mutaciones de la DCP en el desarrollo del esperma. «Nuestro objetivo era estudiar el papel de las estructuras ciliares en la fertilidad masculina y determinar variantes genéticas nuevas que causan la DCP y la infertilidad masculina», explica Anu Sironen, beneficiaria de una beca de investigación MSCA. Para asociar las mutaciones con la infertilidad masculina, los investigadores recogieron muestras de pacientes británicos y finlandeses con DCP y utilizaron un método de secuenciación holoexómica (WES, por sus siglas en inglés) para identificar variantes de la secuencia de ADN en los genes ciliares. Además de los síntomas respiratorios y las infecciones crónicas, se observaron e investigaron defectos en la estructura y la movilidad de los espermatozoides. El análisis estructural y funcional implicó defectos específicos de los genes responsables de la infertilidad masculina en los enfermos de DCP. El cribado bioinformático de los genes ciliares en los datos de WES permitió identificar mutaciones en los genes HYDIN(se abrirá en una nueva ventana) y CFAP300(se abrirá en una nueva ventana). Ambos codifican factores que intervienen en la estructura y la movilidad de los cilios, pero estas mutaciones no se consideran causantes de la DCP en otras partes del mundo. Más bien parecen ser específicas de la población finlandesa, lo que sugiere una herencia particular con respecto a la DCP que, posiblemente, derive de mutaciones singulares de los antepasados nativos finlandeses. Aunque esta conclusión justifica continuar con la investigación, encaja con la conocida y peculiar herencia finlandesa de la DCP. El análisis del esperma en una gran cohorte de enfermos de DCP en el Reino Unido determinó una falta severa de esperma en los pacientes portadores de mutaciones en el gen DNAH5(se abrirá en una nueva ventana). Sin embargo, el gen DNAH5, que suele estar afectado en los enfermos de DCP, no es necesario para la espermatogénesis. Este hallazgo «puso de manifiesto la importancia no reconocida de los cilios móviles en la fertilidad masculina», según Sironen, y ha propiciado el éxito de la financiación posterior del proyecto, concedida por el Consejo de Investigación de la Biotecnología y las Ciencias Biológicas del Reino Unido(se abrirá en una nueva ventana) (BBSRC, por sus siglas en inglés). Los investigadores seguirán comprobando la existencia de cilios masculinos situados en el conducto eferente e investigarán su papel en la maduración, liberación y función de los espermatozoides.
Relevancia de los resultados de PCDfert
Sironen ha estado comprometida con la selección y la implicación de pacientes a través del Grupo de Apoyo a las Familias con DCP(se abrirá en una nueva ventana) en el Reino Unido. La beneficiaria de una beca de investigación MSCA presentó los datos de la investigación de PCDfert a las familias afectadas en sesiones de preguntas y respuestas sobre DCP e infertilidad. «PCDfert ha sido un punto de partida importante para combinar los conocimientos especializados sobre la investigación de los cilios y la fertilidad masculina, y ha permitido la formación de una red de colaboración que no existía antes», subraya Sironen. Los investigadores esperan resolver muchos problemas de infertilidad masculina y desvelar el papel de los cilios en la producción de esperma, así como el estado de fertilidad de los enfermos de DCP con diferentes mutaciones. Además de los conocimientos fundamentales, los resultados de PCDfert sirven de base para el diagnóstico genético de la DCP, lo cual mejorará la atención y la calidad de vida de los enfermos.
