Autophagie: le système d’élimination des déchets de la cellule
S’ils ne sont pas régulièrement collectés, les déchets municipaux s’accumulent et finissent par encombrer les rues et perturber le bon fonctionnement de la ville. Il en va de même dans nos cellules. «Une cellule ne peut plus fonctionner si ses déchets ne sont pas éliminés», explique Claudine Kraft(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), chercheuse à l’université de Fribourg(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre). «À terme, les dommages peuvent être tels que les cellules finissent par mourir.» Si l’organisme ne dispose pas de camion poubelle, il peut en revanche compter sur l’autophagie. «L’autophagie est le système d’élimination des déchets de la cellule», ajoute la chercheuse. «Les cellules enferment les déchets dans des membranes, les décomposant en éléments de base qui peuvent ensuite être réutilisés.» Néanmoins, comme toute machine, il arrive que l’autophagie dysfonctionne. Lorsque cela se produit, des maladies telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson ou le cancer peuvent se développer. Malgré le rôle crucial de l’autophagie, les scientifiques en savent étonnamment peu à son sujet. Le projet AutoClean, financé par l’UE, entend changer cela. «Notre objectif est de découvrir comment les cellules initient et régulent l’autophagie», explique Claudine Kraft, qui est la chercheuse principale du projet. Le projet a été soutenu par le Conseil européen de la recherche(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre).
Reconstruire l’autophagie de A à Z
L’équipe pluridisciplinaire du projet a reconstruit l’autophagie A à Z en utilisant la biologie synthétique, des composants purifiés et des fractions cellulaires. «Nous avons reconstitué les étapes critiques de l’ensemble du processus d’autophagie, depuis l’assemblage initial de la machinerie d’autophagie jusqu’à l’étape finale de la fusion des autophagosomes et des vacuoles», explique Claudine Kraft. Les chercheurs ont découvert que la phosphorylation médiée par la kinase Atg1/ULK1 ne se limite pas à un seul point de contrôle, mais orchestre plusieurs étapes de l’autophagie, depuis l’initiation précoce jusqu’aux étapes ultérieures de la voie. La kinase Atg1/ULK1 est une enzyme qui initie l’autophagie. La phosphorylation est un processus biochimique dans le cadre duquel la kinase ajoute un groupe phosphate à une molécule, modifiant profondément la structure et la fonction de la molécule. Le projet a également découvert des séparations de phases (un processus dans lequel un mélange homogène se sépare en phases distinctes, mais qui coexistent, comme l’huile dans l’eau) qui créent des centres d’initiation à base de protéines capables de guider l’organisation spatiale pendant l’autophagie.
Révéler le potentiel de l’autophagie dans la lutte contre les maladies
Le projet AutoClean a considérablement fait progresser le domaine de l’autophagie en introduisant de nouveaux concepts tels que le regroupement piloté par l’avidité et les centres d’initiation à séparation de phase comme mécanismes clés de l’autophagie, qui sont probablement également des concepts clés d’autres voies cellulaires. De plus, en reconstruisant la manière dont l’autophagie peut être initiée et contrôlée au niveau moléculaire, le projet fournit des renseignements exploitables sur la manière dont ce processus pourrait être modulé dans les maladies liées aux agrégats, guidant potentiellement le développement thérapeutique futur. «L’autophagie est vitale pour la santé cellulaire et son dérèglement est corrélé à des maladies telles que la neurodégénérescence, les infections et le cancer», conclut Claudine Kraft. «Nos recherches ouvrent des possibilités de manipuler l’autophagie afin de dégrader des agrégats ou des organites pathogènes.» Claudine Kraft et son équipe entendent poursuivre les travaux du projet en appliquant ses systèmes modulaires pour explorer et cibler thérapeutiquement les centres d’initiation et l’autophagie dans les maladies liées à l’agrégation. Ce faisant, ils espèrent développer des stratégies d’intervention qui restaurent ou améliorent les mécanismes de dégradation sélective. Outre ses recherches et de ses résultats, le projet a également contribué à encourager une communauté scientifique plus inclusive. Par exemple, l’implication de Claudine Kraft dans l’initiative Women in Autophagy(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) (WIA) continue d’autonomiser les femmes et d’autres identités de genre sous-représentées dans le domaine de l’autophagie.
