Comment le système dopaminergique du cerveau stimule les comportements compulsifs
Le «comportement dirigé» est la recherche de récompenses, plus facile à comprendre (et à étudier) lorsqu’il est motivé par un besoin, comme chercher de l’eau lorsqu’on a soif. «Mais il peut devenir incontrôlable et déboucher sur des comportements compulsifs ou de dépendance», explique Scott Waddell, coordinateur du projet SCCMMI, qui a été financé par le Conseil européen de la recherche(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre). Conscient de l’importance cruciale de ces comportements motivés, SCCMMI a voulu mieux comprendre le rôle de la neuromodulation(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), qui peut faire passer le cerveau par différents «états» pour répondre au mieux au besoin le plus pressant. Le séquençage unicellulaire (scSeq) du cerveau de la mouche a permis d’identifier des changements transcriptionnels (copie de séquences d’ADN) dépendant des états cérébraux survenant dans l’ensemble du cerveau, que le projet a pu attribuer à des types de cellules spécifiques.
Séquençage unicellulaire du cerveau de mouches
«Les souvenirs d’indices sensoriels, tels que les couleurs ou les odeurs, sont représentés par des changements dans les connexions synaptiques du cerveau, dirigés par différents neurones libérant la dopamine, un neurotransmetteur. Cela suggère que ces réseaux neuronaux sont idéaux pour étudier les changements cérébraux pendant les états de besoin ou de compulsion», explique Scott Waddell. Les mouches étudiées étaient assoiffées, affamées et entraînées à rechercher du sucre; nourries avec un régime améliorant la mémoire; ou présentaient un comportement compulsif. L’équipe a utilisé la technologie 10X Genomics(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) qui permet de capturer des cellules cérébrales individuelles dans des gouttelettes de liquide, accompagnées d’amorces à code-barres. L’ADN recueilli dans toutes les gouttelettes a été séquencé, les codes-barres permettant de regrouper les séquences appartenant à la même cellule et de créer des profils transcriptomiques unicellulaires. Des dizaines de milliers de ces profils pouvaient ensuite être comparés et regroupés en groupes de cellules similaires, chacun représentant un type cellulaire spécifique. En comparant les profils de mouches soumises à différentes conditions, comme la soif ou l’absence de soif, l’équipe a identifié des gènes dont l’expression variait dans le même type de cellule, en fonction de la condition. La manipulation génétique spécifique des cellules, très simple chez les mouches, a permis de tester la pertinence comportementale de chaque gène exprimé différemment. Par exemple, pour déterminer si un gène est nécessaire pour augmenter la consommation d’eau en cas de soif ou pour se souvenir d’une odeur associée à une récompense.
Modification de l’expression génétique dans des cellules spécifiques
En examinant les profils des mouches assoiffées, l’équipe a identifié de manière inattendue un changement dans l’expression génétique des cellules gliales astrocytes(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), notamment une augmentation de l’expression d’une enzyme clé produisant la D-sérine, un neuromodulateur. «Sans cette enzyme, les mouches ne manifestent pas de comportements clairs liés à la soif. Nous avons également imité la soif en chargeant les mouches de D-sérine, ce qui a permis de rétablir le comportement de soif chez celles qui ne pouvaient pas le produire et d’induire la soif chez celles qui étaient déjà rassasiées d’eau», ajoute Scott Waddell. Des populations clés de neurones dopaminergiques ont également été identifiées qui, si elles sont activées pendant l’apprentissage, induisent des souvenirs qui guident la recherche compulsive de récompenses(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre). Ces mouches étaient prêtes à tout pour obtenir des récompenses illusoires, comme endurer des décharges électriques, voire renoncer à se nourrir lorsqu’elles avaient faim, afin d’obtenir une autre récompense dictée par la compulsion. «Nos travaux antérieurs suggèrent que différents sous-ensembles de neurones dopaminergiques représentent différents types de récompense. Nous avons découvert que l’activation simultanée d’un ensemble de neurones dopaminergiques, qui, selon nos prévisions, représente plusieurs récompenses spécifiques, une sorte de “super récompense”, déclenche un comportement compulsif de recherche de récompense. En outre, l’engagement de ces voies de récompense inhibe le traitement de l’aversion, ce qui pourrait expliquer un comportement inapproprié de prise de risque», explique Scott Waddell.
De potentiels traitements de la perte de mémoire
L’équipe étudie à présent la manière dont une forte recherche de récompense l’emporte sur le traitement de l’aversion, afin d’explorer comment les processus dopaminergiques modifient l’expression des gènes et l’état physiologique des neurones cibles. L’équipe a également identifié des gènes exprimés différemment dans des neurones spécifiques après la formation de la mémoire, et analyse leurs implications fonctionnelles. En effet, certaines manipulations des voies de signalisation dans des neurones spécifiques se sont révélées capables d’améliorer la mémoire. «Nous travaillons avec des gènes dont l’expression change dans certains neurones. Nous pensons qu’ils révéleront comment les états et les souvenirs sont représentés comme des changements physiologiques dans différents types de neurones, dont certains sont probablement essentiels pour les compulsions. Nous testons également les effets sur la mémoire de médicaments à petites molécules connus pour modifier la fonction de certains de ces gènes», explique Scott Waddell.
