Cómo el sistema dopaminérgico del encéfalo impulsa los comportamientos compulsivos
El «comportamiento dirigido» es la búsqueda de recompensas, más fácil de entender (y estudiar) cuando está impulsado por una necesidad, como buscar agua cuando se tiene sed. «Pero esto puede descontrolarse y derivar en comportamientos compulsivos o adictivos», señala Scott Waddell, coordinador del proyecto SCCMMI, financiado por el Consejo Europeo de Investigación(se abrirá en una nueva ventana). Al ser fundamental para estos comportamientos motivados, el equipo de SCCMMI quería comprender mejor el papel de la neuromodulación(se abrirá en una nueva ventana), que puede hacer que el encéfalo entre en distintos «estados» para atender mejor la necesidad más acuciante. En la secuenciación unicelular (scSeq) del encéfalo de mosca se identificaron cambios transcripcionales (copia de secuencias de ADN) dependientes de los estados encefálicos que se producen en todo el encéfalo, y que los investigadores de SCCMMI pudieron asignar a unos tipos celulares específicos.
Secuenciación unicelular de encéfalos de moscas
«Los recuerdos de señales sensoriales, como colores u olores, se representan como cambios en las conexiones sinápticas del encéfalo, dirigidos por distintas neuronas que liberan el neurotransmisor dopamina. Esto sugiere que estas redes neuronales son ideales para investigar los cambios encefálicos durante estados de necesidad o compulsivos», explica Waddell. Se estudiaron moscas sedientas; hambrientas y entrenadas para buscar azúcar; alimentadas con una dieta potenciadora de la memoria; o que mostraban un comportamiento compulsivo. El equipo utilizó la tecnología de 10X Genomics(se abrirá en una nueva ventana), que captura células encefálicas únicas en gotitas líquidas individuales, acompañadas de cebadores con código de barras. Se secuenció el ADN recogido de todas las gotitas, y los códigos de barras permitieron reagrupar las secuencias pertenecientes a la misma célula, con lo que se lograron perfiles del transcriptoma unicelular. Decenas de miles de estos perfiles podrían compararse y agruparse en grupos de células similares, cada uno de los cuales representaría un tipo celular específico. Comparando los perfiles de moscas en diferentes condiciones, como sedientas o no, el equipo identificó genes cuya expresión variaba en el mismo tipo celular, dependiendo de la condición. Con la manipulación genética de células específicas, sencilla en moscas, se comprobó la importancia conductual de cada gen expresado de forma diferencial. Por ejemplo, para determinar si un gen es necesario para beber más cuando se tiene sed o para recordar un olor con recompensa.
Cambio de la expresión génica en células específicas
Observando los perfiles de las moscas sedientas, el equipo identificó inesperadamente un cambio en la expresión génica de las células gliales astrocitos(se abrirá en una nueva ventana), incluido el aumento de la expresión de una enzima clave que produce el neuromodulador D-serina. «Sin esta enzima, las moscas no muestran comportamientos claros dirigidos por la sed. También imitamos la sed cargando a las moscas con D-serina, que restauró el comportamiento dirigido a la sed en las moscas que no podían producirla e indujo la sed en las que ya estaban saciadas de agua», añade Waddell. También se identificaron poblaciones clave de neuronas dopaminérgicas que, si se activan durante el aprendizaje, inducen recuerdos que guían la búsqueda compulsiva de recompensas(se abrirá en una nueva ventana). Estas moscas buscaban recompensas ilusorias a pesar del coste, como soportar descargas eléctricas, e incluso renunciar a la comida cuando tenían hambre para buscar una recompensa alternativa impulsada por la compulsión. «En nuestros trabajos anteriores se sugería que diferentes subconjuntos de neuronas dopaminérgicas representan distintos tipos de recompensa. Aquí descubrimos que la activación simultánea de un conjunto de neuronas dopaminérgicas, que predecimos representa muchas recompensas específicas, efectivamente una "superrecompensa", desencadena un comportamiento compulsivo de búsqueda de recompensas. Además, la activación de estas vías de recompensa inhibe el procesamiento de la aversión, lo que posiblemente explique el comportamiento inadecuado de la toma de riesgos», señala Waddell.
Posibles tratamientos de la pérdida de memoria
El equipo investiga ahora cómo la búsqueda de una recompensa anula el procesamiento de la aversión, para explorar cómo los procesos dopaminérgicos cambian la expresión génica y el estado fisiológico de las neuronas diana. Además, se han identificado genes que se expresan de forma diferente en neuronas específicas tras la formación de la memoria, y actualmente se están analizando sus implicaciones funcionales. De hecho, se ha descubierto que algunas manipulaciones de las vías de señalización en unas neuronas específicas mejoran la memoria. «Trabajamos con genes cuya expresión cambia en determinadas neuronas. Esperamos que revelen cómo los estados y los recuerdos se representan como cambios fisiológicos en distintos tipos de neuronas, algunas de las cuales son probablemente críticas para las compulsiones. También estamos probando los efectos sobre la memoria de los fármacos de moléculas pequeñas que se sabe que alteran la función de algunos de estos genes», comenta Waddell.
