Krebs durch neue Einblicke in zelluläre Prozesse angehen
Jede Zelle im Körper enthält zwar dieselbe DNS, erwirbt aber unterschiedliche Funktionen. Dies geschieht, weil verschiedene Gensätze ein- oder ausgeschaltet werden, wodurch die DNS und die damit verbundenen Proteine Änderungen durchlaufen, ohne dass der genetische Code an sich verändert wird. „Wichtig ist, dass diese epigenetischen Veränderungen nicht statisch sind“, erklärt EPICAMENTE(öffnet in neuem Fenster) –Projektkoordinatorin Sara Sdelci vom Zentrum für genomische Regulierung(öffnet in neuem Fenster) in Spanien. „Sie setzen eine kontinuierliche Versorgung mit Energie und chemischen Bausteinen für den Aufbau, Erhalt und Abbau voraus.“ Diese Bausteine werden vom Zellstoffwechsel geliefert, dem Netzwerk biochemischer Reaktionen, das es den Zellen ermöglicht, Energie zu erzeugen und sich an ihre Umgebung anzupassen. Ein Hauptziel des EPICAMENTE-Projekts war es, den direkten Einfluss von Stoffwechselaktivitäten auf die Genregulierung zu ermitteln, anstatt nur als allgemeine Energie- und Stoffwechselquelle zu fungieren.
Gemeinsame Untersuchung von Stoffwechsel und Genregulierung
Mit Unterstützung durch den Europäischen Forschungsrat(öffnet in neuem Fenster) führte das Projekt Fachwissen aus den Bereichen Molekularbiologie, Genomik, Proteomik und chemische Biologie zusammen. Mittels großmaßstäblicher Proteomansätze(öffnet in neuem Fenster) konnte das Team ein neues Licht auf den Beitrag von Stoffwechselmechanismen zu grundlegenden zellulären Prozessen werfen. „Anstatt nur die Frage zu stellen, ob ein Stoffwechselenzym für einen bestimmten Prozess wichtig ist, haben wir uns gefragt, an welcher Stelle seine Aktivität in der Zelle benötigt wird“, sagt Sdelci. „Dieser Fokus auf die subzelluläre Lokalisierung brachte Regulierungsmechanismen ans Licht, die verborgen bleiben, wenn man den Stoffwechsel als einheitlichen zellulären Prozess betrachtet.“ Dank dieser bahnbrechenden Arbeit konnte das Projektteam nachweisen, dass der Stoffwechsel direkt in die Genomregulierung eingebunden ist. „Wir haben gezeigt, dass Stoffwechselenzyme epigenetische Veränderungen direkt regulieren können“, bemerkt Sdelci. „Wir haben zudem herausgefunden, dass die Stoffwechselaktivität des Zellkerns wichtige zelluläre Prozesse wie die Zellteilung und DNS-Reparatur unterstützt. In der Summe markieren diese Ergebnisse eine Neudefinition des Stoffwechsels als aktive Regulierungsebene der Genomfunktion und nicht nur als Lieferant von Energie und biosynthetischen Vorläuferstoffen.“
Wie Krebszellen Stoffwechselmechanismen ausnutzen
Die Ergebnisse zeigen vor allem auch, dass Krebszellen spezifische Stoffwechselmechanismen des Zellkerns aktivieren oder ausnutzen können, insbesondere unter Stressbedingungen. Dies unterstreicht die biologische Relevanz dieser Signalwege im Zusammenhang mit Erkrankungen, und verdeutlicht gleichzeitig, dass diese nicht nur für Krebszellen gelten. „Dies könnte in Zukunft den Grundstein für selektivere therapeutische Strategien legen“, fügt Sdelci hinzu. „Da Stoffwechselenzyme je nach ihrem zellulären Ort unterschiedliche Funktionen ausüben können, ermöglicht die Anvisierung spezifischer Genregulierungsfunktionen anstelle einer globalen Hemmung des Stoffwechsels unter Umständen eine größere Präzision und weniger Nebenwirkungen.“ Auf längere Sicht könnten diese Einblicke zur Entwicklung besserer Biomarker auf der Grundlage der Stoffwechsel- und epigenetischen Regulierung sowie zur Gestaltung von Strategien, die die Stoffwechselmodulation mit bestehenden Behandlungen verbinden, beitragen.
Auswirkungen auf Entwicklung, Alterung und Krankheit
Die über EPICAMENTE durchgeführte Arbeit hat zweifellos neue Forschungswege eröffnet, die auf den intrazellulären Einfluss von Stoffwechselaktivitäten auf biologische Ergebnisse fokussiert sind. „Im weiteren Sinne hat diese Arbeit einen konzeptionellen Rahmen für die Untersuchung des Stoffwechsels als räumlich organisiertes Regulierungssystem geschaffen, das Auswirkungen auf Entwicklungs-, Alterungs- und Krankheitsprozesse hat“, so Sdelci. In Zukunft kann ermittelt werden, welche Stoffwechselaktivitäten speziell auf der Ebene des Zellkerns entscheidend sind, und wie diese Aktivitäten während verschiedener zellulärer Zustände wie Stress reguliert werden. Ein wichtiges Ziel wird darin bestehen, die Variation dieser Mechanismen zwischen verschiedenen Zelltypen und physiologischen Kontexten zu verstehen.
