Digitale Zwillinge offenbaren Muster der Brustkrebs-Behandlungsresistenz
Die Weltgesundheitsorganisation schätzt, dass 2022 375 079 Frauen in der EU an Brustkrebs, der häufigsten Krebsart bei Frauen, erkrankt waren. Die Erkrankung wird in anerkannte molekulare Subtypen eingeteilt. Ungeachtet solider präklinischer Erkenntnisse profitieren jedoch nur einige Patientinnen von Wirkstoffkombinationen. „Die Tatsache, dass die Reaktionen unterschiedlich ausfallen, zeigt, dass die Heterogenität von Patientinnen und Tumoren innerhalb der Kategorien, mit denen wir gegenwärtig arbeiten, immer noch vorhanden ist“, sagt Vessela Kristensen, Professorin im Fachbereich Medizinische Genetik an der Universität Oslo(öffnet in neuem Fenster). Um die Überlebensraten zu erhöhen, ist es von zentraler Bedeutung, aufzuklären, wo Resistenzen zu erwarten sind, und Wege zu alternativen Behandlungsmethoden zu finden, die wirkungsvoller sind. Aus dieser Notwendigkeit heraus entstand das Projekt RESCUER(öffnet in neuem Fenster), das an der Universität Oslo angesiedelt und eines von mehreren EU-finanzierten Projekten zur Bekämpfung von Brustkrebs ist. Das Team von RESCUER vereint interdisziplinäres Fachwissen aus den Bereichen Chirurgie, Pathologie, Onkologie, Molekularbiologie, Bioinformatik, Philosophie, Mathematik und Statistik. „Unser Ziel lautete, die Mechanismen der Therapieresistenz sowohl lokal am Tumor als auch im gesamten Körper auf Systemebene einschließlich der immunogenen, metabolischen und entzündlichen Reaktionen des Wirts zu verstehen“, erläutert Kristensen.
Digitale Zwillinge simulieren Reaktionen der Patientinnen auf verschiedene Behandlungspfade
Eine klinische Fachkraft für Onkologe kann eine Patientin nur einmal behandeln. Bei der Behandlung mit den hochgiftigen Wirkstoffen, die im fortgeschrittenen Krankheitsstadium zum Einsatz kommen, bleibt nur wenig Zeit für Versuche und Irrtümer. Klinische Versuche zur Prüfung von Behandlungsergebnissen können Jahre dauern und sehr hohe Kosten verursachen. Daher wurde bei diesem Projekt ein anderer Ansatz gewählt. Mithilfe der Sammlung von Millionen Datenpunkten auf genetischer, epigenetischer, metabolischer und immunologischer Ebene, die für jede einzelne Person gemessen werden, kann ein digitaler Zwilling der Patientin erstellt werden. Diese digitalen Zwillinge können dann immer wieder von neuem „behandelt“ werden, um herauszufinden, was wirkt. Kristensen erklärt das Konzept: „Molekulare Daten dienen der rechnerischen Charakterisierung eines Tumors oder eines individuellen genetischen, metabolischen oder immunologischen Profils. Diese Zahlen werden dann genutzt, um den Tumor bei einem Computer-Avatar nachzubilden.“ Wenn die Computersimulationen abgeschlossen sind und neuartige Abhängigkeiten zwischen genetischen, metabolischen und immunologischen Faktoren und Signalwegen ermittelt wurden, müssen die Informationen dann auf den Menschen übertragen werden. Dies erfordert die Generierung und Validierung neuer molekularer Daten, die ganze biologische Gruppen repräsentieren, etwa Gene (Genomik), RNA (Transkriptomik), Proteine (Proteomik) oder Metaboliten (Metabolomik), was allgemein „Omik“ bekannt ist. „Dabei geht es darum, ein umfassendes Bild von den Auswirkungen der verschiedenen Behandlungswege zu erstellen, und zwar Schicht für Schicht“, fügt Kristensen hinzu. Anhand der Analyse der Computermodellierung von Prozessen, die die Resistenz gegen eine Behandlung vorantreiben, von denen, die in einer einzelnen Zelle ablaufen, bis hin zu denen, die die Tumorentwicklung in einem Organ vorantreiben, können Erbringer von Gesundheitsleistungen feststellen, welche Behandlungen wahrscheinlich wirksam sind.
Maschinenlernansätze zum Entwurf unbegrenzter virtueller Versuche
Neben der direkten Validierung in neuen klinischen In-vivo-Studien am Menschen hat das Team von RESCUER eine Reihe von experimentellen Systemen entwickelt und eingesetzt, mit denen es möglich ist, die entdeckten biologischen Wirkungen zu erproben und zu stören. Zu solchen experimentellen Systemen gehören umfangreiche Wirkstoffscreenings in Tumorzelllinien oder direkt in Tumortransplantaten, die entweder in Mäuse oder auf alternative Oberflächen wie Hydrogele implantiert wurden. Aber es geht hier nicht nur darum, die Grenzen der Medizin zu verschieben. Kristensen ist stolz darauf, dass projektintern ein nachhaltiges Forschungsnetzwerk geschaffen wurde, das langfristige Kooperationen initiiert und zwanzig junge Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler unterstützt hat, die ihre Karriere in zwölf verschiedenen Ländern Europas erfolgreich starten konnten. „Ich hoffe, dass wir vielleicht einige Silos abgebaut haben, indem wir der klinischen Onkologie mathematische Modelle vorgestellt und der Mathematik die Biologie vermittelt haben.“ „Als die Mathematikfachleute sahen, dass biologische Prozesse durch Differentialgleichungen dargestellt werden können, sagten sie: ‚Endlich können wir die Biologie lesen!‘ Wenn es darum geht, mechanismusbasierte Vorhersagemodelle für das Ansprechen auf eine Behandlung zu erstellen, fühle ich mich wie ein Pionierin. Und noch zu meinen Lebzeiten wird das maschinelle Lernen rasant die Behandlungspfade verbessern.“
