Neue Hinweise auf Auslöser und Verlauf der multiplen Sklerose
Multiple Sklerose (MS), eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems, geht mit einer unheilbaren, fortschreitenden Behinderung einschließlich körperlicher und kognitiver Beeinträchtigungen und Erschöpfung einher. Bisherige MS-Behandlungen wirken weitgehend auf das Immunsystem. Die Krankheit werde jedoch bei genetisch veranlagten Personen durch Umweltfaktoren ausgelöst, berichtet Projektkoordinatorin Maja Jagodic(öffnet in neuem Fenster), Professorin für Neuroinflammation an der Abteilung für klinische Neurowissenschaften des Karolinska-Instituts(öffnet in neuem Fenster) in Stockholm. Jagodic erforscht die epigenetische Regulation bei Menschen mit multipler Sklerose. Sie hat epigenetische Marker für die Krankheitsaktivität und das Progression ermittelt, die auf DNS-Methylierung basieren, die die Expression spezifischer Gene hemmt. „Epigenetische Mechanismen, die die Genexpression regulieren, ohne den genetischen Code zu verändern, vermitteln jene Prozesse, die multiple Sklerose verursachen“, erklärt sie. „Es handelt sich dabei um Regulierungsebenen in den Zellen, die alle Signale von Umwelteinflüssen über externe Signale bis hin zu genetischen Varianten im Körper integrieren. Auf diese Weise können wir verstehen, was schiefläuft.“ Andere Gruppen am Karolinska-Institut haben sich im Rahmen des EU-finanzierten Projekts MultipleMS(öffnet in neuem Fenster) auf die komplexen Wechselwirkungen zwischen genetischen und nichtgenetischen Faktoren bei multipler Sklerose konzentriert. Jagodic weist jedoch darauf hin, wie wichtig es sei, die molekularen Mechanismen dieser komplexen Interaktionen mithilfe der Untersuchung epigenetischer Markierungen zu verstehen. Sie hebt die mögliche Entwicklung neuer Behandlungen durch künstliche Veränderung abweichender epigenetischer Zustände hervor.
Viraler Auslöser für multiple Sklerose
Das Team des vom Europäischen Forschungsrat(öffnet in neuem Fenster) finanzierten Projekts Epi4MS fand Hinweise darauf, dass das Epstein-Barr-Virus(öffnet in neuem Fenster) (EBV), ein weitverbreiteter Krankheitserreger, multiple Sklerose auslöst, indem es die Immuntoleranz durchbricht. Dabei geht es um die Fähigkeit des Körpers, zwischen fremden Eindringlingen und eigenem Gewebe zu unterscheiden. Im Zuge eines wichtigen Durchbruchs fand das Team heraus, dass ein bestimmter Typ von Immunzellen kreuzreaktiv agiert. Diese Zellen können sowohl das Epstein-Barr-Virus, das für die Auslösung von multipler Sklerose verantwortlich sein soll, als auch die Gehirnproteine erkennen und dadurch Schaden anrichten. „Das Ausmaß dieser Kreuzreaktivität ist höher als erwartet“, fügt Jagodic hinzu. „Diese Zellen sind aggressiver und stärker entzündlich. Und sie haben ihre Epigenome verändert, sodass sie besser in das Gehirngewebe eindringen können.“
MS-Progression durch Hirnprozesse gesteuert
Bisher wurde angenommen, dass multiple Sklerose zwei unterschiedliche Phasen hat: eine frühe Dysregulation des Immunsystems, gefolgt von Neurodegeneration. Die Forschungsgruppe musste feststellen, dass neurodegenerative Prozesse viel früher beginnen und durch Prozesse im Zielgewebe, im Gehirn, angetrieben werden. „Wir beobachteten bei den Betroffenen eine beschleunigte epigenetische biologische Alterung“, berichtet Jagodic. Im Zuge des Projekts zeigte sich außerdem, dass Mikroglia, jene die Gesundheit des Hirns aufrechterhaltenden Immunzellen des Gehirns, ihre Fähigkeit verlieren, Zelltrümmer zu beseitigen, was fortschreitende Neurodegeneration entstehen lässt. Das Team verwendete Tiermodelle, um die Fähigkeit des Gehirns, sich von einer Entzündung zu erholen, zu modifizieren. „Das Ziel lautet, die Reparatur- und Regenerationsfähigkeit der Mikroglia zu stärken und auf das progressive Krankheitsstadium abzuzielen“, erklärt sie. „Sowohl Pharmaunternehmen als auch die akademische Welt versuchen, verschiedene Arten von EBV-Impfstoffen zu entwickeln, die multiple Sklerose vorbeugen könnten. Aber es gibt wirklich einen ungedeckten Bedarf in Bezug auf diejenigen, die bereits erkrankt sind und in die zweite Progressionsphase eintreten, in Hinsicht auf die im Gehirn ablaufenden Mechanismen.“
Neue Methoden und Instrumente
„Zellen, die bei dieser Art von Krankheit pathogen wirken, sind sehr selten. Sie wandern auch in das Gehirn, das nicht ohne Weiteres zugänglich ist. Wir verfügen somit nur über sehr begrenztes Material, das wir untersuchen können“, erklärt Jagodic. Die Messung epigenetischer Veränderungen in seltenen klinischen Proben stelle eine Herausforderung dar. Noch schwieriger sei es, ihre funktionellen Auswirkungen auf die Genexpression und den zellulären Phänotyp nachzuweisen, wie sie hinzufügt. Es seien neue Methoden nötig, um die Kartierung epigenetischer Marker und der verschiedenen Typen von Modifikationen zu verbessern, sowie Instrumente, um diese künstlich zu verändern und die Folgen zu untersuchen.