Die molekularen Grundlagen der Metastasierung von Bauchspeicheldrüsenkrebs aufdecken
Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (Pankreas-Adenokarzinom) ist eine tödlich verlaufende Krebsart und wird Prognosen zufolge innerhalb des nächsten Jahrzehnts die zweithäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle sein. Die Überlebensrate von über fünf Jahren liegt im Durchschnitt bei weniger als 10 %. Die meisten Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnose Metastasen, die die Haupttodesursache darstellen. Die Wissenschaft hat erhebliche Anstrengungen unternommen, um die genetischen Grundlagen des PDAC in Erfahrung zu bringen, und internationale Sequenzierungsmaßnahmen haben einige wichtige Erkenntnisse geliefert. Genetisch gleichwertige Studien zur Metastasierung waren jedoch bislang nicht möglich, was zum Teil auf einen Mangel an Geweberessourcen zurückzuführen ist. Die Forscherinnen und Forscher von Projekt PACA-MET, das durch den Europäischen Forschungsrat(öffnet in neuem Fenster) finanziert wurde, wollten diese Wissenslücke durch Untersuchungen der genetischen und molekularen Grundlagen der Metastasierung schließen. Im Rahmen des Projekts wurden fortschrittliche Sequenzierungsverfahren und Genom-Screenings eingesetzt, um die Gene und Signalwege zu beleuchten, die die Metastasierung bei Mäusen vorantreiben. Anschließend validierten die Forschenden die neu entdeckten Gene anhand menschlicher PDAC-Kohorten und funktioneller Studien an Mäusen. Schließlich wurden weitere vertiefende mechanistische Studien durchgeführt, um die für die Metastasierung bei PDAC verantwortlichen molekularen Netzwerke zu identifizieren. „Das Hauptziel der Studie war es, die ursächlichen Faktoren für die Metastasierung des duktalen Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse aufzudecken und ihre molekularen Wirkungsmechanismen zu untersuchen“, erklärt Roland Rad, Professor für molekulare Onkologie und funktionelle Genomik an der Technischen Universität München. „Das Wissen um die Prinzipien der Krebsprogression und der Metastasierung eröffnet neue Wege für eine frühzeitige Intervention und Therapie.“
Die Metastasierung von Bauchspeicheldrüsenkrebs neu denken
Die Projektergebnisse deuten darauf hin, dass die molekulare Konfiguration des Ausgangstumors die PDAC-Metastasierung bestimmen kann. „Mit wenigen Ausnahmen wiesen Primärtumore und die dazugehörigen Metastasen molekulare Profile mit überaus hoher Übereinstimmung auf“, so Rad. Dies könnte wichtige Implikationen für eine frühzeitige Risikostratifizierung und therapeutische Intervention haben. Außerdem entdeckte(öffnet in neuem Fenster) das Team einen „Metastasierungsschalter“(öffnet in neuem Fenster), der auf ein allelisches Ungleichgewicht nach einer bestimmten Mutation in einem bestimmten Gen namens KRAS zurückzuführen ist. „Diese Entdeckung begründet ein mechanistisches Prinzip, nach dem quantitative Veränderungen in der onkogenen Signalübertragung das metastatische Verhalten bestimmen“, sagt Rad. „Unsere unveröffentlichten Ergebnisse zeigen bedeutsamerweise, dass dieser dosisgesteuerte Metastasierungsschalter bei mehreren Krebsarten funktioniert, was ihn zu einem biologischen Prinzip mit allgemeiner Relevanz macht.“
Neue ursächliche Faktoren für das Fortschreiten der Krankheit
Andere, noch unveröffentlichte Ergebnisse weisen auf neu entdeckte ursächliche Faktoren für das Fortschreiten der Krankheit hin. Durch ein systematisches Screening entdeckte das Team eine unerwartete, kontextabhängige anti-metastatische Funktion der Aneuploidie – ein Zustand, der zu einer anormalen Anzahl von Chromosomen führt. „In Anbetracht der Tatsache, dass Aneuploidie weithin als ursächlicher Faktor für das Fortschreiten von Tumoren gilt, stellt diese Beobachtung etablierte Annahmen in Frage, und legt eine nuanciertere Betrachtung der chromosomalen Instabilität bei der Krebsevolution nahe“, ergänzt Rad. „Laufende mechanistische Arbeiten zielen darauf ab, die zugrunde liegenden Prinzipien und Abhängigkeiten dieser Beobachtungen zu definieren.“
Den Weg für weltweite wissenschaftliche Fortschritte weisen
PACA-MET hat über die konzeptionellen Fortschritte hinausgehend eine umfassende Palette an genetischen Werkzeugen, Screening-Plattformen, Berechnungsmethoden sowie organismischen und zellbasierten Krankheitsmodellen mit breitem Anwendungspotenzial entwickelt. „Diese wurden Hunderten von Laboren in der ganzen Welt zur Verfügung gestellt und haben bereits zahlreiche wichtige Entdeckungen in verschiedenen Disziplinen ermöglicht, während weitere Erfolge in Zukunft absehbar sind“, so Rad. „Zusammen stellen sie eine dauerhafte Infrastrukturressource und einen Motor für Entdeckungen in der Wissenschaftsgemeinschaft dar.“ Die Forscherinnen und Forscher gehen mit ihren systematischen Analysen nun über die Genetik hinaus, indem mehrere Forschungsbereiche und fortschrittliche KI-Ansätze integriert werden. „Wir gehen von weiteren grundlegenden Entdeckungen aus, die in die Entwicklung von therapeutischen Strategien einfließen werden“, sagt Rad.
