Atrapar las bacterias para combatir las infecciones
Cada año, las bacterias «Shigella» causan aproximadamente ciento sesenta millones de casos de enfermedad en todo el mundo. Una vez dentro de las células humanas, estos patógenos eluden muchas de las defensas inmunitarias convencionales, lo que dificulta su eliminación y contribuye al creciente problema de la resistencia a los antimicrobianos. El equipo del proyecto financiado por el CEI(se abrirá en una nueva ventana) ENTRAPMENT ha revelado un aliado inesperado en la lucha contra estas bacterias intracelulares: las septinas(se abrirá en una nueva ventana). Se trata de un componente poco estudiado del esqueleto interno de la célula que puede atrapar físicamente a los microbios invasores y marcarlos para ser destruidos.
Una nueva función del citoesqueleto de la célula hospedadora
Las septinas son proteínas que forman filamentos, conocidas sobre todo por su papel en la división celular. Antes del proyecto ENTRAPMENT, se sabía muy poco sobre su contribución a la inmunidad. En el proyecto(se abrirá en una nueva ventana) se ha cambiado radicalmente esta visión al demostrar que las septinas actúan como un sistema de defensa activo contra las infecciones bacterianas. «Cuando importantes patógenos humanos, como la "Shigella", atraviesan la membrana celular y se desplazan por el citosol, las septinas reconocen y atrapan a las bacterias en fase de replicación activa en estructuras similares a jaulas», explica el investigador principal, Serge Mostowy. El atrapamiento en jaulas de las septinas restringe la replicación y la diseminación bacterianas, lo que actúa como un determinante estructural de la defensa del hospedador que complementa las defensas inmunitarias convencionales. Al mismo tiempo, activan el proceso de reciclaje intracelular conocido como autofagia, lo que permite a las células infectadas eliminar los patógenos atrapados. Este descubrimiento sitúa al citoesqueleto más allá de un mero marco estructural. Lo revela como un participante directo en la inmunidad autónoma de las células, es decir, la capacidad de las células individuales para defenderse de los microbios invasores.
La inmunidad redefinida
Para estudiar el alcance de las funciones de las septinas en la inmunidad celular, los investigadores utilizaron larvas transparentes de pez cebra, lo que les permitió observar las infecciones bacterianas y las respuestas inmunitarias en el interior de los organismos vivos con una resolución excepcional. A diferencia de los modelos convencionales con mamíferos, el pez cebra reproduce fielmente las etapas clave de la infección por «Shigella», al tiempo que permite visualizar en tiempo real las interacciones entre las bacterias y las células inmunitarias. Estos experimentos se combinaron con la técnica de experimentos de reconstitución «in vitro»(se abrirá en una nueva ventana) y la microscopía asistida por inteligencia artificial (IA)(se abrirá en una nueva ventana) para descubrir cómo se ensamblan y funcionan las jaulas de septinas. Más allá de la biología de las septinas, los investigadores también descubrieron nuevos mecanismos implicados en la respuesta inmunitaria innata e identificaron factores que contribuyen al notable éxito de la «Shigella» como patógeno humano. Asimismo, documentaron una compleja variabilidad entre las células hospedadoras individuales y las poblaciones bacterianas durante la infección. «Descubrimos que las septinas atrapan a las bacterias citosólicas basándose en señales biofísicas, como la curvatura de la célula bacteriana, al tiempo que las dirigen hacia la destrucción por autofagia. Esto indica que el propio citoesqueleto actúa como un arma antibacteriana directa», destaca Mostowy.
Hacia nuevos tratamientos antimicrobianos
Además, en el estudio de ENTRAPMENT se demostró que las septinas desempeñan un papel más amplio en la inmunidad de lo que se pensaba anteriormente. Se identificaron funciones inesperadas en el desarrollo de las células sanguíneas y en la muerte celular inflamatoria, lo que demuestra que la arquitectura celular y la señalización inmunitaria actúan de forma conjunta para eliminar los patógenos intracelulares. Al desvelar cómo las células atrapan físicamente y eliminan a las bacterias, el equipo del proyecto ha establecido la inmunidad mediada por las septinas como una nueva frontera de investigación. Dado que las jaulas de septinas reconocen propiedades físicas fundamentales de las células bacterianas, pueden ser menos vulnerables a la aparición de la resistencia a los antimicrobianos que los antibióticos convencionales. Esto abre vías prometedoras para el desarrollo de tratamientos que refuercen las propias defensas del organismo en lugar de atacar directamente a las bacterias. «Nuestros descubrimientos sitúan al citoesqueleto de septinas como una diana terapéutica legítima que puede ayudar a combatir las infecciones resistentes a los antibióticos», concluye Mostowy. Más allá de la biología de las septinas, los investigadores también descubrieron nuevos mecanismos implicados en la respuesta inmunitaria innata e identificaron factores que contribuyen al notable éxito de la «Shigella» como patógeno humano. Asimismo, documentaron una compleja variabilidad entre las células hospedadoras individuales y las poblaciones bacterianas durante la infección. «Descubrimos que las septinas atrapan a las bacterias citosólicas basándose en señales biofísicas, como la curvatura de la célula bacteriana, al tiempo que las dirigen hacia la destrucción por autofagia. Esto indica que el propio citoesqueleto actúa como un arma antibacteriana directa», destaca Mostowy. Estos modelos podrán utilizarse para investigar diferentes cuestiones que van más allá de los objetivos iniciales del proyecto y acelerar la evaluación de nuevos fármacos. Al facilitar el desarrollo de tratamiento más personalizados, los modelos de CoMAnD podrían contribuir a mejorar el pronóstico de los pacientes con una de las formas más agresivas de linfoma. El consorcio prevé iniciar un ensayo de fase IIb de mayor tamaño en 2026, respaldado por la financiación obtenida recientemente. Se espera que el desarrollo clínico continúe durante 2027 y que los resultados del estudio estén disponibles en 2028. Los próximos pasos consistirán en ampliar el proceso para que funcione de forma fiable a escala industrial. La lista de posibles usuarios finales es considerable, dada la demanda de motores eléctricos. Como señala Busch, es probable que haya cientos de motores de este tipo, por ejemplo, para controlar la posición de un asiento en un coche de lujo. «Con solo cambiar el material, podemos reducir el consumo energético de toda una serie de motores eléctricos de uso cotidiano y, en última instancia, ampliar la autonomía de los dispositivos como los patinetes eléctricos o los drones», afirma.
