L’ambiente del tumore nell’equazione
Due terzi dei casi di MM si sviluppano in pazienti anziani e sono quasi sempre incurabili. Il cancro si sviluppa da cellule B mature che producono anticorpi, le quali si sviluppano in nicchie nel midollo osseo, circondate da cellule del tessuto, cellule del midollo osseo, cellule dei vasi sanguigni e cellule immunitarie. Le citochine nel BMM aiutano le cellule cancerose a evitare la morte cellulare, rendendole così immuni al farmaco. La patogenesi del MM non solo implica modifiche genetiche all’interno del tumore, ma anche la comparsa di condizioni favorevoli da parte del BMM. Il consorzio OPTATIO (Optimizing targets and therapeutics in high risk and refractory multiple myeloma), finanziato dall’UE, ha indagato sui componenti essenziali di questo sistema di supporto. OPTATIO ha sviluppato un magazzino di dati ricavato da registri e una biobanca virtuale, per identificare possibili biomarcatori della resistenza. Sono stati caratterizzati vari marcatori, due dei quali in relazione alla resistenza al bortezomib, un trattamento di prima linea per il MM. L’analisi dei dati clinici ha messo in correlazione la presenza di interazioni particolari tra MM-BMM con la patogenesi del MM e la resistenza alla terapia da modelli in vitro e in vivo. Questi dati sono stati convalidati utilizzando saggi di colture concomitanti MM-BMM autologhe. I modelli sono stati utilizzati anche per sviluppare composti guida, che prendono a bersaglio le cellule del mieloma all’interno del loro microambiente. Per vagliare l’efficacia dei farmaci, sono stati sviluppati modelli murini per l’immaginografia non invasiva in animali MM e con immunità intatta. La tecnica ha impiegato la microscopia a fluorescenza a fogli di luce multicolore e ha fissato modelli di MM xenogeni con linee cellulari di MM umano di immaginografia a corpo intero a bioluminescenza non invasiva. Due composti hanno superato l’attività del bortezomib di contrasto al mieloma. Inoltre, alcuni composti hanno modificato il microambiente associato al mieloma. I saggi della membrana corio-allantoidea di pollo hanno rivelato una notevole soppressione della neoangiogenesi indotta dal mieloma vicina agli xenotrapianti e una diminuita rivascolarizzazione anche a basse concentrazioni. Le informazioni sui progressi ottenuti da OPTATIO sono state divulgate in incontri scientifici e in conferenze di alto profilo. I risultati sperimentali sono stati pubblicati in 31 pubblicazioni a valutazione paritaria. Si prevede che il progetto determinerà una migliore diagnostica, nuovi approcci di screening farmacologico e terapie personalizzate efficaci per il trattamento del MM.
Parole chiave
Tumore, mieloma multiplo, midollo osseo, microambiente, bortezomib
