Innovative Therapie für seltene Immunkrankheit

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) ist eine seltene Immunerkrankung, für die noch keine zugelassene Therapie existiert. Ein neues Orphan-Arzneimittel (gegen seltene Erkrankungen) soll nun die Behandlung revolutionieren und das klinische Ergebnis verbessern.

Gesundheit

HLH ist eine hyperinflammatorische Erkrankung des Immunsystems, die auf Veränderungen im Erbgut zurückgeht und zytotoxische Funktion von T-Helferzellen (primäre HLH) stört. Bei sekundärer HLH gelten Rheuma-, Infektions- oder Tumorerkrankungen als Ursache. Die primären Formen der HLH (pHLH) beginnen in der Regel im Säuglingsalter und verlaufen tödlich, wenn sie nicht behandelt werden. Mit Emapalumab wurde nun erstmals ein Medikament speziell für die Behandlung von HLH entwickelt, da noch keine zugelassenen Arzneimittel existieren. Angesichts des Schweregrads und der hohen Mortalitätsrate wird HLH bislang "off label" (zulassungsüberschreitend) behandelt. Dabei erhalten die Patienten eine Induktionstherapie, bei der Kortikosteroide, Chemo- und Immuntherapie kombiniert werden. Die primären Formen der Erkrankung können lediglich durch Transplantation hämatopoetischer Stammzellen geheilt werden. Offiziell ist die Induktionstherapie nicht zur Behandlung von HLH vorgesehen, zudem hat sie signifikante kurz- und langfristige Nebenwirkungen und erhöht damit deutlich das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko. Interferon-Gamma (IFN-γ): ein wichtiger Auslöser von HLH Neue Forschungen zu HLH legen eine wichtige pathogene Rolle des entzündungsfördernden Interferon-γ (IFNγ) nahe, einem der wichtigsten pleiotropen Zytokine des Immunsystems. Es wirkt in verschiedenster Weise und fördert vor allem die Pathogenese und entzündliche Prozesse. Die Forscher arbeiteten mit Tiermodellen für primäre HLH, bei denen ein Knockout des Moleküls Perforin und eine LCMV-Infektion (Lymphozyten-Choriomeningitis-Virus) zur charakteristischen menschlichen Symptomatik führt. "Bei [diesen] Tiermodellen wird der Erkrankungsprozess durch Neutralisierung von IFNγ mit einem monoklonalen Antikörper rückgängig gemacht, sodass die Tiere nicht sterben. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Tiermodellen für sekundäre HLH erzielt. Was die IFNγ-Neutralisation als therapeutisches Ziel bei HLH bestätigt, ist die bei HLH-Patienten beobachtete Korrelation zwischen IFNγ-Werten und Schweregrad der Erkrankung", erklärt Projektkoordinator Dr. de Min. Für das gezielte IFNγ-Targeting bei HLH-Patienten generierten und charakterisierten Forscher des EU-finanzierten Projekts FIGHT-HLH nun einen vollständig humanen monoklonalen Antikörper (Emapalumab), der die biologische Aktivität des humanen IFNγ neutralisiert. Hauptziel von FIGHT-HLH war es, Emapalumab über klinische Studien voranzubringen und dessen Sicherheit und Wirksamkeit zur Behandlung primärer und sekundärer HLH zu evaluieren, um die erste zielgerichtete Therapie für diese Krankheit anzubieten. An einem HLH-Mausmodell für sekundäre Infektion entdeckten die Forscher, dass die IFNγ-Konzentration im Gewebe viel höher war als im Blutkreislauf. Weiterhin gab es einen deutlichen Zusammenhang zwischen der Überproduktion von IFNγ im Gewebe und dem Fortschreiten der Erkrankung, was die pathogene Rolle von IFNγ bei HLH herausstellt. Ähnlich wie bei anderen HLH-Modellen verbesserte eine Hemmung der IFNγ-Aktivität die klinischen HLH- und Laborparameter, was das IFNγ-Targeting als viel versprechende Behandlungsstrategie bestätigt. Antikörper gegen IFNγ: ein neues Orphan-Arzneimittel Im Rahmen des FIGHT-HLH-Projekts wurde Emapalumab sowohl in Europa als auch den Vereinigten Staaten als Orphan Drug zugelassen. "Wegen der positiven vorklinischen und ersten klinischen Ergebnisse wurde Emapalumab von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) als Prioritätswirkstoff (PRIME, priority medicine) bestätigt", fügt de Min hinzu. Für die klinische Studie zu primärer HLH, die an 13 Standorten in 6 europäischen Ländern und 8 Standorten in den Vereinigten Staaten durchgeführt wurde, rekrutierte das Team zunächst Patienten, die nach erster erfolgreicher Behandlung rückfällig geworden waren. In der Zulassungsphase dieser Studie kamen dann neu diagnostizierte Patienten mit primärer HLH hinzu, und kürzlich wurde eine Studie bei Kindern mit sekundärer HLH initiiert. Insgesamt wird erwartet, dass der zielgerichtete Ansatz mit Emapalumab die Toxizität verglichen mit jetzigen Therapien reduziert. Langfristig könnte mit dieser Form der Induktionsbehandlung das klinische Ergebnis bei HLH-Patienten verbessert werden.

Schlüsselbegriffe

FIGHT-HLH, HLH, IFNγ, Emapalumab, Orphan-Arzneimittel, monoklonaler Antikörper, Perforin, LCMV

First Targeted Therapy to FIGHT Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH): A novel approach to HLH

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