Une nouvelle thérapie pour une maladie immunitaire rare La lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) est une maladie immunitaire rare ne bénéficiant actuellement d'aucune thérapie approuvée. Un nouveau médicament orphelin devrait révolutionner son traitement et améliorer les résultats cliniques pour les patients. Santé © Dmitry Kalinovsky, Shutterstock La HLH se caractérise par des réponses immunitaires anormales et une hyper-inflammation, qui peuvent résulter d'une altération de la fonction des lymphocytes T cytotoxiques due à des mutations génétiques (HLH primaire) ou présente dans le contexte de maladies rhumatismales, d'infections et de cancers (HLH secondaire). Les formes primaires de la maladie (pHLH) surviennent en général au cours de la petite enfance et sont invariablement fatales si elles ne sont pas traitées. L'emapalumab est le premier médicament spécifiquement développé pour le traitement de la HLH. Actuellement, aucun médicament n'est homologué pour le traitement de la HLH. Cependant, étant donné la gravité et le taux de mortalité élevé de cette maladie, sa gestion se fait en utilisant des médicaments sans AMM. Les patients suivent un traitement d'induction avec une combinaison de corticostéroïdes, de chimiothérapie et d'immunothérapie, suivie d'une transplantation de cellules souches hématopoïétiques, ce qui constitue le seul traitement curatif pour les formes primaires. Officiellement, le traitement d'induction n'a pas été développé pour traiter la HLH et il comporte d'importants effets secondaires à court et long terme, qui exposent les patients à un risque élevé de morbidité et de mortalité. L'interféron-gamma (IFNγ) : un facteur clé de la HLH De nouvelles données pointent sur un rôle pathogène de l'IFNγ dans la HLH. L'IFNγ est l'une des cytokines pléiotropiques les plus puissantes du système immunitaire. Doté d'effets nombreux et divers, il est également associé à la pathogénèse et à l'entretien des maladies inflammatoires. Les chercheurs ont utilisé des modèles animaux de HLH primaire où l'inhibition de la molécule perforine et l'infection par le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV) reproduisent les caractéristiques de la maladie humaine. «Dans [ces] modèles animaux, la neutralisation de l'IFNγ avec un anticorps monoclonal inverse le cours de la maladie et permet de sauver les animaux de la mort. Des résultats similaires ont été obtenus avec des modèles animaux de HLH secondaire. À l'appui de la neutralisation de l'IFNγ en tant que cible thérapeutique dans la HLH, une corrélation a été rapportée entre les niveaux d'IFNγ et la gravité de la maladie chez les patients atteints de HLH,» déclare le coordinateur du projet, le Dr de Min. Pour cibler l'IFNγ chez les patients atteints de HLH, les scientifiques du projet FIGHT-HLH, financé par l'UE, ont généré et caractérisé un anticorps monoclonal entièrement humain (emapalumab) qui neutralise l'activité biologique de l'IFNγ humain. Le principal objectif de FIGHT-HLH était de promouvoir l'emapalumab par le biais d'essais cliniques et d'évaluer son innocuité et son efficacité chez les patients atteints de HLH primaire et secondaire, afin de créer la première thérapie ciblée pour cette maladie. Dans un modèle murin de HLH provoqué par infection, les chercheurs ont constaté que la quantité d'IFNγ présente dans les tissus était beaucoup plus élevée que la quantité en circulation. D'autre part, l'hyperproduction d'IFNγ dans les tissus est associée de façon étroite à la progression de la maladie, ce qui confirme le rôle pathogène de l'IFNγ dans la HLH. De façon similaire aux observations réalisées dans d'autres modèles de HLH, la réduction de l'activité de l'IFNγ a amélioré les paramètres cliniques et de laboratoire de la HLH, ce qui apporte des arguments supplémentaires au ciblage de l'IFNγ en tant que stratégie de traitement prometteuse. Les anticorps ciblant l'IFNγ: un nouveau médicament orphelin Dans le contexte du projet FIGHT-HLH, emapalumab a pu obtenir le statut de médicament orphelin à la fois en Europe et aux États-Unis. «En outre, sur la base de résultats précliniques et cliniques initiaux encourageants, emapalumab a obtenu la désignation PRIME (priority medicine) de l'Agence européenne du médicament (EMA),» ajoute le Dr de Min. L'essai clinique pour la HLH primaire s'est déroulé sur 13 sites répartis dans 6 pays européens et sur 8 sites aux États-Unis. L'équipe a initialement recruté des patients ayant rechuté après avoir répondu à un traitement initial. Au cours de la phase pivot de cet essai, l'équipe a pu recruter des patients HLH primaire nouvellement diagnostiqués. Récemment, une étude sur des enfants atteints de HLH secondaire a également été lancée. Globalement, par rapport aux traitements existants, la nature sélective d'emapalumab devrait permettre d'obtenir une bonne efficacité avec une moindre toxicité. À long terme, l'intégration de cette stratégie dans un traitement d'induction améliorera les résultats cliniques des patients atteints de HLH. Mots‑clés FIGHT-HLH, HLH, IFNγ, emapalumab, médicament orphelin, anticorps monoclonal, perforine, LCMV
