Nowatorska terapia rzadkiej choroby immunologicznej Limfohistocytoza hemofagocytarna (HLH) to rzadka choroba immunologiczna, na którą nie ma dostępnej zatwierdzonej terapii. Nowatorski lek sierocy ma zrewolucjonizować leczenie i poprawić rokowania kliniczne chorych. Zdrowie © Dmitry Kalinovsky, Shutterstock HLH charakteryzuje się nieprawidłowymi reakcjami immunologicznymi i stanem hiperzapalnym, co może być następstwem upośledzonej funkcji komórek T cytotoksycznych z powodu mutacji genetycznych (pierwotne HLH) lub wystąpić w kontekście chorób reumatycznych, infekcji i nowotworów (wtórne HLH). Pierwotne postaci choroby, pHLH, pojawiają się zazwyczaj w dzieciństwie i są niezmiennie śmiertelne, jeżeli nie zostanie podjęte leczenie. Emapalumab to pierwszy lek opracowany specjalnie na potrzeby terapii HLH. Na dzień dzisiejszy nie ma zatwierdzonych leków do terapii HLH. Jednak zważywszy na ciężkość choroby oraz wysoki wskaźnik umieralności, leczenie HLH opiera się na stosowaniu leków poza wskazaniami rejestracyjnymi. Chorzy są poddawani terapii indukcyjnej, która stanowi połączenie kortykosteroidów, chemioterapii i immunoterapii, po której wykonywany jest przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych – jedyna terapia lecząca postaci pierwotne. Terapia indukcyjna nie została formalnie opracowana w celu leczenia HLH i wiąże się z istotnymi, krótko- i długoterminowymi efektami ubocznymi, narażając chorych na wysokie ryzyko zachorowalności i umieralności. Interferon-gamma (IFN-γ): kluczowy czynnik rozwoju HLH Pojawiające się dowody wskazują na kluczową rolę patogeniczną IFNγ w HLH. IFNγ jest jedną z najsilniejszych i plejotropowych cytokin układu immunologicznego. Wywołuje wiele zróżnicowanych efektów i wiąże się ją także z patogenezą i podtrzymywaniem chorób zapalnych. Naukowcy użyli modeli zwierzęcych pierwotnej HLH, w których nokaut perforyny oraz zakażenie wirusem limfocytarnego zapalenia splotu naczyniówkowego i opon mózgowych (LCMV) replikuje charakterystyczne cechy choroby ludzi. „W [tych] modelach zwierzęcych neutralizacja IFNγ za pomocą przeciwciała monoklonalnego odwraca chorobę i ratuje zwierzęta przed śmiercią. Podobne wyniki uzyskano w modelach zwierzęcych wtórnych HLH. Na poparcie neutralizacji IFNγ jako celu terapeutycznego w HLH, podano korelację między poziomem IFNγ a ciężkością choroby u chorych na HLH” – oświadcza koordynatorka projektu dr de Min. Aby obrać za cel IFNγ u chorych na HLH, naukowcy z finansowanego ze środków UE projektu FIGHT-HLH wygenerowali i scharakteryzowali w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne (emapalumab), które neutralizuje aktywność biologiczną ludzkiego IFNγ. Nadrzędnym celem projektu FIGHT-HLH było posunięcie naprzód prac nad przeciwciałem emapalumab w ramach badań klinicznych oraz ocena jego bezpieczeństwa i skuteczności u chorych na pierwotną i wtórną postać HLH z zamiarem opracowania pierwszej terapii celowanej tej choroby. Na podstawie mysiego modelu HLH pochodnej zakażenia, naukowcy odkryli, że ilość IFNγ w tkankach była znacznie większa w porównaniu do ilości w obiegu. Ponadto hiperprodukcja IFNγ w tkankach jest ściśle powiązana z progresją choroby, wspomagając zatem patogeniczną rolę IFNγ w HLH. Podobnie do ustaleń poczynionych na podstawie innych modeli HLH, obniżenie aktywności IFNγ skutkowało poprawą parametrów klinicznych i laboratoryjnych HLH, przynosząc kolejne dowody na to, że obranie IFNγ za cel jest obiecującą strategią terapeutyczną. Przeciwciała celowane w IFNγ – nowy lek sierocy W ramach projektu FIGHT-HLH emapalumab skutecznie uzyskał status leku sierocego zarówno w Europie, jak i Stanach Zjednoczonych. „Podobnie na podstawie zachęcających wyników badań przedklinicznych i wstępnych badań klinicznych, emapalumab został objęty programem PRIME (Priority Medicine) przez Europejską Agencję Leków (EMA)” – dodaje de Min. Badanie kliniczne pierwotnej HLH przeprowadzono w 13 ośrodków w 6 krajach europejskich i w 8 ośrodkach w Stanach Zjednoczonych. Zespół zrekrutował pierwotnie chorych po nawrocie choroby, którzy zareagowali na leczenie początkowe. W czasie decydującej fazy badań, możliwa była rekrutacja nowo zdiagnozowanych chorych z pierwotną postacią HLH. Niedawno podjęto także badania z udziałem dzieci cierpiących na wtórną postać HLH. Ogólnie rzecz biorąc celowany charakter leku emapalumab ma zapewnić skuteczność przy niższej toksyczności w porównaniu do istniejących terapii. W perspektywie długofalowej włączenie tej strategii jako leczenia indukcyjnego poprawi rokowania kliniczne chorych na HLH. Słowa kluczowe FIGHT-HLH, HLH, IFNγ, emapalumab, lek sierocy, przeciwciało monoklonalne, perforyna, LCMV
