Eine neue Rolle für NMDA-Rezeptoren bei der Gehirnplastizität und beim Lernen
Signale, die zwischen den Nervenzellen oder Neuronen des Gehirns übertragen werden, nutzen zur Kommunikation die Synapsen – winzige Lücken zwischen den Neuronen. Synapsen können sich im Laufe der Zeit verändern und anpassen. Dieser Prozess wird als Plastizität bezeichnet und ist für das Gedächtnis und das Lernen entscheidend. „Neuronen werden durch Synapsen stimuliert, die ein bestimmtes Muster elektrischer Aktivität erzeugen, welches dann an andere Neuronen weitergegeben wird. So funktioniert das Netzwerk des Gehirns“, erklärt der Koordinator des Projekts NovelNMDA, Brett Carter, vom European Neuroscience Institute(öffnet in neuem Fenster) an der Universitätsmedizin(öffnet in neuem Fenster) Göttingen. Das Projekt NovelNMDA wurde vom Europäischen Forschungsrat(öffnet in neuem Fenster) finanziert. Bei „Erregung“ oder „Stimulation“ erzeugt die Sendezelle ein elektrisches Signal, das in einen chemischen Neurotransmitter – in diesem Fall Glutamat – umgewandelt wird, der mit Rezeptoren auf der Empfängerzelle interagiert. Sogenannte N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren sind in den meisten glutamatergen Synapsen vorhanden. „Wenn wir verstehen, wie NMDA Signale aussendet, können wir es vielleicht mithilfe anderer Experimente oder pharmakologischer Methoden gezielt beeinflussen, um dadurch die synaptische Plastizität zu verändern“, so Carter. Längerfristig könnte diese Grundlagenforschung der Entwicklung ausgefeilterer Methoden zur Behandlung neurologischer Erkrankungen zugute kommen, z. B. Langzeitdepressionen.
Bedeutung von Kalzium-Ionen
Wenn NMDA-Rezeptoren aktiv sind, öffnen sie einen Kanal, durch den Kalziumionen in die Zelle hinein- und aus ihr herausfließen und das elektrische Verhalten verändern, erklärt Carter. „NMDA-Rezeptoren stehen im Mittelpunkt der Forschung, weil man annimmt, dass Kalzium sehr wichtig ist, sowohl für die biochemische Signalübertragung an Synapsen als auch für die synaptische Plastizität.“ NMDA-Rezeptoren können jedoch auch den Kalziumkanal umgehen. „Das könnte unabhängig von den Kalziumsignalen dieser Rezeptoren geschehen – eine neuartige Signalgebung, die bisher noch nicht erkannt wurde“, bemerkt er. „Wir gehen davon aus, dass Glutamat nicht nur den Ionenkanal öffnet, sondern auch ein anderes Signal an das Innere der Zelle sendet, das dann zu einer biochemischen Kaskade führt, die langfristige Plastizität signalisiert.“
Bildgebende Verfahren zur Identifizierung von Kalzium
Um einzelne Synapsen zu beobachten wurden optische Bildgebungsverfahren mit fluoreszierenden, kalziumempfindlichen Molekülen eingesetzt. Gleichzeitig wurden die von den Neuronen erzeugten elektrischen Signale mit Hilfe elektrophysiologischer Techniken in Labormäusen überwacht, um zu verstehen, wie die einzelnen Synapsen arbeiten und sich verändern. „Wir haben mit Hilfe der Pharmakologie die Rezeptoren in bestimmten Signalwegen manipuliert, um zu sehen, wie sich dies auf die elektrophysiologischen Messungen auswirkt“, sagt Carter und ergänzt: „Wir sind bei der Frage, wie diese Plastizität zustande kommt, ein Stück weitergekommen.“ Das Team fand heraus, dass NMDA-Rezeptoren eine neuartige, von ihrer Ionenkanalaktivität unabhängige Signalfunktion haben, die scheinbar eine retrograde Signalübertragung beinhaltet und möglicherweise die synaptische Plastizität auf bisher nicht bekannte Weise beeinflusst. Er weist darauf hin, dass das Medikament Ketamin, das bereits zur Behandlung von therapieresistenten Depressionen eingesetzt wird, „die Funktion des NMDA-Rezeptor-Ionenkanals blockiert, die andere nichtionische Funktion jedoch intakt lässt“. Bisherige Forschungen konzentrierten sich auf postsynaptische Veränderungen. Plastizität tritt aber auch in präsynaptischen oder sendenden Neuronen auf, wie das EU-finanzierte Projekt SYNPRIME ebenfalls herausfand.
Frühe Entwicklung im Fokus
Carter stellt fest, dass die Schnurrhaare von Nagetieren wichtige Sinnesorgane sind, die mit dem somatosensorischen Kortex verbunden sind, also dem Teil des Gehirns, der sensorische Informationen wie Berührung, Schmerz, Temperatur und Körpergefühl verarbeitet. Plastizität ist ein ständiger Prozess, auch in höherem Alter. „Wir haben uns auf die Plastizität in der frühen Entwicklung konzentriert, eine kritische Entwicklungsphase, in der die Erfahrungen in der Welt die Art und Weise verändern, wie die Zellen im Kortex funktionieren“, fügt er hinzu. „Zusätzlich zur Langzeitplastizität haben wir einen besonderen Zeitverlauf der Kurzzeitplastizität an den kortikalen Synapsen beobachtet, der zeigt, dass sich eine Depression über einen Zeitraum hinweg entwickelt.“
