Acelerar el descubrimiento de fármacos con tejido cardíaco maduro diseñado en el laboratorio
Las enfermedades cardiovasculares son responsables de casi la mitad de todas las muertes en Europa y suponen un coste anual estimado de 210 000 millones de euros para la economía de la Unión Europea. Sin embargo, a pesar de estas cifras, en los últimos diez años se han desarrollado muy pocos fármacos cardiovasculares nuevos para las personas aquejadas con estas enfermedades. Una de las principales razones de ello es la falta de modelos preclínicos predictivos, con los que se pueda predecir con fiabilidad las respuestas humanas antes de realizar costosos estudios en animales o ensayos clínicos.
Superar los cuellos de botella del desarrollo de fármacos cardiovasculares
El proyecto EMAPS-Cardio(se abrirá en una nueva ventana), financiado con fondos europeos, se puso en marcha para resolver esta limitación mediante el desarrollo de modelos cardíacos humanos más realistas para el cribado de fármacos en fases tempranas. El proyecto responde a la creciente demanda de sistemas «in vitro» que reproduzcan mejor la fisiología humana adulta y que, además, permitan determinar tanto la eficacia terapéutica como la cardiotoxicidad en una fase temprana. «Nuestro objetivo es aumentar la eficacia y fiabilidad del desarrollo de fármacos con modelos humanos que sean predictivos desde el principio», explica Christian Bergaud, coordinador del proyecto. El proyecto se centra en lograr que las células madre pluripotentes inducidas(se abrirá en una nueva ventana) humanas en cardiomiocitos completamente maduros, más allá de su habitual estado inmaduro similar al fetal. Hasta ahora, la falta de maduración ha limitado la utilidad de las tecnologías de «corazón en un chip».
Reproducir el entorno natural del corazón
EMAPS-Cardio combina la ciencia de materiales avanzados con la bioingeniería para lograr una maduración similar al del estado adulto. La plataforma creada incluye matrices poliméricas que proporcionan una suave estimulación eléctrica y mecánica a los cardiomiocitos, lo cual ayuda a estas células a comportarse de forma parecida a como lo hacen en el cuerpo humano. Al mismo tiempo, un biorreactor a medida aplica estiramientos mecánicos rítmicos con un sistema accionado por imanes que imita el latido natural del corazón. Este sistema también controla continuamente los niveles de pH, oxígeno, glucosa y lactato, lo que posibilita evaluar la evolución del estado de salud y el metabolismo de los tejidos. «Lo que diferencia a EMAPS-Cardio es que no nos centramos en un único estímulo», observa Bergaud. «Combinamos el accionamiento electromecánico con el control bioquímico y la detección continua en un sistema integral».
La plataforma a prueba
Los investigadores validaron el método de EMAPS-Cardio utilizando modelos de enfermedades relevantes, como la arritmia, la hipertrofia y la isquemia. En la plataforma EMAPS-Cardio se probó el bisfenol A(se abrirá en una nueva ventana), que es un compuesto cardiotóxico, así como otros fármacos cardiovasculares conocidos. El equipo detectó efectos claros en la actividad eléctrica, la señalización del calcio, la expresión génica y los perfiles metabólicos. Estos resultados demuestran que la plataforma puede reproducir de forma fiable respuestas funcionales a fármacos, lo que respalda su uso tanto en estudio de eficacia como de seguridad. Es más, las tecnologías desarrolladas permiten efectuar mediciones paralelas en formatos estándar, por lo que son compatibles con los flujos de trabajo de alto rendimiento de la industria.
Complementar y reducir los ensayos con animales
Si bien los sistemas de corazón en un chip aún no sustituyen por completo a los modelos animales, la investigación llevada a cabo en EMAPS-Cardio demuestra cómo pueden reducir de forma notable la dependencia de los ensayos con animales. Los microtejidos de origen humano ofrecen un contexto biológico más pertinente y abren nuevas posibilidades para la medicina personalizada, ya que permitirían utilizar células específicas de cada paciente para predecir su respuesta a fármacos. Además, las agencias reguladoras empiezan a reconocer el valor de los modelos avanzados «in vitro», lo que augura un papel cada vez más relevante para sistemas maduros como EMAPS-Cardio en el desarrollo farmacológico.
Perspectivas de futuro
De cara al futuro, el consorcio tiene por objeto ampliar la tecnología, mejorar su fiabilidad y agilizar los flujos de trabajo para su uso convencional en la investigación farmacéutica. Más allá de la cardiología, los métodos de estimulación electromecánica desarrollados en EMAPS-Cardio se pueden aplicar directamente a otros tejidos, como el músculo esquelético, la piel y el tejido pulmonar. «Con un mayor grado de perfeccionamiento, EMAPS-Cardio podría adaptarse para predecir de forma personalizada la respuesta a fármacos, lo que nos llevaría un paso más cerca de desarrollar terapias adaptadas a cada paciente», concluye Bergaud.
