Repenser les thérapies par inhalation pour la fibrose pulmonaire
La fibrose pulmonaire idiopathique(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) (FPI) est une maladie pulmonaire progressive et mortelle, caractérisée par une cicatrisation excessive du tissu pulmonaire. Sa prévalence augmente sous l’effet du vieillissement des populations, de l’exposition environnementale et des facteurs liés au mode de vie. Malgré de considérables efforts cliniques, il n’existe actuellement aucun traitement curatif et les deux thérapies approuvées ne font que ralentir la progression de la maladie. Cette lacune critique a initié un intérêt pour de nouvelles cibles et stratégies d’administration susceptibles d’améliorer les résultats thérapeutiques.
Une nouvelle cible pour la fibrose
Mené avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), le projet Pulmonary Fibrosis a concentré ses recherches sur la galectine-3(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) (Gal-3), une protéine se liant aux hydrates de carbone et de plus en plus liée à la maladie fibrotique. Des données précliniques ont démontré que Gal-3 favorise la fibrose en stabilisant et en renforçant la cicatrisation des tissus. «La galectine-3 est apparue comme une cible thérapeutique intéressante en raison de son rôle central dans l’amplification de la signalisation profibrotique», explique le chercheur principal Joan Martí Muñoz. L’équipe a choisi TD139, un petit inhibiteur de Gal-3 à base d’hydrates de carbone qui était déjà entré en phase d’essais cliniques pour la FPI. Or, comme de nombreux médicaments inhalés, TD139 est rapidement éliminé des poumons. Pour y remédier, les chercheurs ont exploré divers biomatériaux pour l’administration de médicaments, en conjuguant TD139 à des macromolécules telles que le polyéthylène glycol (PEG) et l’acide hyaluronique à l’aide de liens chimiques.
Prolonger la rétention des médicaments dans les poumons
L’objectif de cette approche était d’augmenter la rétention et de maintenir l’activité biologique de TD139 dans les poumons au fil du temps. Pour ce faire, les chercheurs ont modifié la dégradabilité des liens chimiques, contrôlant ainsi la libération de TD139 de quelques semaines à deux mois dans des conditions physiologiques. «Cette stratégie nous a permis de moduler la cinétique d’administration du médicament tout en maintenant l’activité biologique du composé libéré», confie Joan Martí Muñoz. La stratégie de conjugaison a également permis d’améliorer la solubilité. TD139 est peu soluble, ce qui limite la dose administrable par inhalation. La combiner au PEG a considérablement amélioré la solubilité, permettant une nébulisation efficace de doses plus élevées de médicaments et ouvrant de nouvelles possibilités pour l’administration par aérosol.
Des essais précliniques
L’équipe de recherche a évalué le potentiel antifibrotique des conjugués TD139 à l’aide d’un large éventail de modèles, notamment des essais in vitro, des modèles murins et des biopsies pulmonaires humaines. Alors que l’inhibition de la Gal-3 a été confirmée in vitro, les conjugués n’ont pas montré d’effet antifibrotique marqué in vivo. Ces résultats concordent avec l’arrêt des essais cliniques de phase II de TD139 faute de bénéfice clinique. «Les résultats négatifs sont une part essentielle du progrès scientifique», souligne Joan Martí Muñoz. «Ils nous permettent d’affiner nos hypothèses et de réorienter nos efforts vers des pistes plus prometteuses.»
Des diagnostics et modèles au-delà de la thérapeutique
L’impact du projet va au-delà de l’administration de médicaments. L’équipe a également développé une nouvelle méthode de diagnostic de la FPI qui peut détecter des changements moléculaires subtils dans le tissu pulmonaire. Cette méthode a fait preuve d’une précision prometteuse pour distinguer la FPI d’autres maladies pulmonaires interstitielles, ouvrant ainsi la voie à un diagnostic plus précis et à de meilleures décisions thérapeutiques. Des partenaires du projet ont également développé un modèle pulmonaire ex vivo innovant basé sur des tranches de poumon découpées avec précision. Ce modèle propose un puissant nouvel outil pour étudier les événements fibrotiques précoces et les populations cellulaires aberrantes dans le tissu pulmonaire humain. Grâce à sa plate-forme de fonctionnalisation chimique, l’équipe de Pulmonary Fibrosis entend étendre ses futurs efforts de recherche à d’autres médicaments à base d’hydrates de carbone. «En combinant différents outils et des diagnostics basés sur des données, nous progressons vers la conception d’interventions pour la fibrose pulmonaire», conclut Joan Martí Muñoz.
