Inhalationstherapien für die Lungenfibrose neu denken
Idiopathische Lungenfibrose(öffnet in neuem Fenster) ist eine fortschreitende und letztlich tödliche Lungenerkrankung, die durch eine übermäßige Vernarbung des Lungengewebes gekennzeichnet ist. Die Prävalenz nimmt zu, bedingt durch die Bevölkerungsalterung, die Umweltexposition und den Lebensstil. Trotz großer klinischer Anstrengungen gibt es derzeit keine Heilungsmöglichkeiten, und die beiden zugelassenen Therapien dienen lediglich der Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit. Dieser ungedeckte medizinische Bedarf hat das Interesse an neuartigen Zielstrukturen und Verabreichungsstrategien zur Verbesserung der therapeutischen Ergebnisse geweckt.
Ein neues Ziel für die Fibrose
Das über die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen(öffnet in neuem Fenster) unterstützte Projekt Pulmonary Fibrosis konzentrierte sich auf Galectin-3(öffnet in neuem Fenster), ein Kohlenhydrat-bindendes Protein, das immer häufiger mit fibrotischen Erkrankungen in Verbindung gebracht wird. Präklinische Untersuchungen zeigten, dass Galectin-3 die Fibrose fördert, indem es die Vernarbung des Gewebes stabilisiert und verstärkt. „Galectin-3 hat sich als attraktives therapeutisches Ziel erwiesen, da es bei der Verstärkung der profibrotischen Signalübertragung eine zentrale Rolle spielt“, erklärt Hauptforscher Joan Martí Muñoz. Das Team entschied sich für TD139, einen kleinen Galectin-3-Inhibitor auf Kohlenhydratbasis, der bereits in klinischen Studien für die idiopathische Lungenfibrose getestet wurde. Wie viele andere Inhalations-Wirkstoffe wird jedoch auch TD139 schnell aus der Lunge ausgeschieden. Um dieses Problem zu lösen, untersuchten die Forschenden Biomaterialien für die Verabreichung von Wirkstoffen. Dazu konjugierten sie TD139 mit Makromolekülen wie Polyethylenglykol (PEG) und Hyaluronsäure mit chemischen Linkern.
Verlängerte Verweildauer der Wirkstoffe in der Lunge
Die Grundidee hinter diesem Ansatz war, die Retention zu erhöhen und die biologische Aktivität von TD139 in der Lunge über einen längeren Zeitraum hinweg aufrechtzuerhalten. In diesem Zusammenhang veränderten die Forschenden die Abbaubarkeit der chemischen Linker und steuerten damit die Freisetzung von TD139 von einigen Wochen bis zu zwei Monaten unter physiologischen Bedingungen. „Dank dieser Strategie konnten wir die Kinetik der Wirkstoffabgabe modulieren und gleichzeitig die biologische Aktivität des freigesetzten Wirkstoffs aufrechterhalten“, erklärt Martí Muñoz. Ein weiterer Vorteil der Konjugationsstrategie lässt sich auf die verbesserte Löslichkeit zurückführen. TD139 weist eine schlechte Löslichkeit auf, weshalb die Dosis, die durch Inhalation verabreicht werden kann, begrenzt ist. Durch die Konjugation an PEG wurde die Löslichkeit deutlich verbessert, was eine effiziente Vernebelung höherer Wirkstoffdosen und neue Verabreichungsarten über Aerosole ermöglicht.
Präklinische Prüfung
Das Forschungsteam untersuchte das antifibrotische Potenzial der TD139-Konjugate anhand einer breiten Palette von Modellen, darunter In-vitro-Tests, Mausmodelle und Biopsien der menschlichen Lunge. Während die Hemmung von Galectin-3 in vitro bestätigt wurde, zeigten die Konjugate in vivo keine eindeutige antifibrotische Wirkung. Diese Ergebnisse sind im Einklang mit dem Abbruch der klinischen Phase-II-Studien mit TD139 aufgrund des Mangels an klinischem Nutzen. „Negative Ergebnisse sind ein wesentlicher Bestandteil des wissenschaftlichen Fortschritts“, merkt Martí Muñoz an. „Sie geben uns den Anstoß, unsere Hypothesen zu verfeinern und unsere Bemühungen auf vielversprechendere Wege zu lenken.“
Mehr als Therapeutika: Diagnostik und Modelle
Die Bedeutung des Projekts reicht über die Verabreichung von Wirkstoffen hinaus. Außerdem entwickelte das Team einen neuartigen diagnostischen Ansatz für die idiopathische Lungenfibrose, mit dem subtile molekulare Veränderungen im Lungengewebe erkannt werden können. Diese Methode zeigte eine vielversprechende Genauigkeit bei der Unterscheidung von idiopathischer Lungenfibrose und anderen interstitiellen Lungenerkrankungen. Somit ebnet sie den Weg für eine verbesserte Diagnose und Behandlungsentscheidung. Die Projektpartner verfeinerten zudem ein innovatives Ex-vivo-Lungenmodell, das auf präzisionsgeschnittenen Lungenscheiben basiert. Dieses Modell bietet ein leistungsfähiges neues Instrument für die Untersuchung früher fibrotischer Ereignisse und abweichender Zellpopulationen im menschlichen Lungengewebe. Mithilfe der robusten chemischen Funktionalisierungsplattform will das Team des Projekts Pulmonary Fibrosis seine Forschungsanstrengungen künftig auf andere Wirkstoffe auf Kohlenhydratbasis ausweiten. „Durch die Kombination verschiedener Instrumente und datengesteuerter Diagnostik bringen wir die Entwicklung von Interventionen zur Behandlung der Lungenfibrose voran“, so Martí Muñoz abschließend.
