Ponowne rozważenie wziewnych terapii zwłóknienia płuc
Idiopatyczne zwłóknienie płuc(odnośnik otworzy się w nowym oknie) (IPF) to postępująca i ostatecznie śmiertelna choroba płuc charakteryzująca się nadmiernym bliznowaceniem tkanki płucnej. Częstość jej występowania rośnie, co jest spowodowane starzeniem się populacji, narażeniem na czynniki środowiskowe i stylem życia. Pomimo znacznych wysiłków klinicznych, obecnie nie ma lekarstwa, a dwie zatwierdzone terapie jedynie spowalniają postęp choroby. Ta niezaspokojona potrzeba medyczna wzbudziła zainteresowanie nowymi celami i strategiami dostarczania, które mogłyby poprawić wyniki terapeutyczne.
Nowy cel dla terapii zwłóknienia
Projekt Pulmonary Fibrosis, realizowany przy wsparciu programu działania „Maria Skłodowska-Curie”(odnośnik otworzy się w nowym oknie), koncentrował się na galektynie-3(odnośnik otworzy się w nowym oknie) (Gal-3), białku wiążącym węglowodany, coraz częściej kojarzonym z chorobą zwłóknieniową. Przedkliniczne dowody wykazały, że Gal-3 promuje zwłóknienie poprzez stabilizację i wzmocnienie bliznowacenia tkanek. „Galektyna-3 stała się atrakcyjnym celem terapeutycznym ze względu na jej kluczową rolę we wzmacnianiu sygnalizacji prozwłóknieniowej” — wyjaśnia główny badacz Joan Martí Muñoz. Zespół wybrał TD139, mały inhibitor Gal-3 oparty na węglowodanach, który został już wprowadzony do badań klinicznych w leczeniu IPF. Jednakże, podobnie jak wiele leków wziewnych, TD139 jest szybko usuwany z płuc. Aby temu zaradzić, naukowcy zbadali biomateriały do dostarczania leków, sprzęgając TD139 z makrocząsteczkami, takimi jak glikol polietylenowy (PEG) i kwas hialuronowy za pomocą łączników chemicznych.
Przedłużenie retencji leku w płucach
Uzasadnieniem tego podejścia było zwiększenie retencji i podtrzymanie aktywności biologicznej TD139 w płucach w czasie. Dlatego też naukowcy zmieniali degradowalność łączników chemicznych, aby kontrolować w ten sposób uwalnianie TD139 od kilku tygodni do dwóch miesięcy w warunkach fizjologicznych. „Ta strategia pozwoliła nam modulować kinetykę dostarczania leku przy jednoczesnym zachowaniu aktywności biologicznej uwalnianego związku” — stwierdza Martí Muñoz. Dodatkową zaletą strategii takiego sprzężenia była lepsza rozpuszczalność. TD139 wykazuje słabą rozpuszczalność, co ogranicza dawkę, która może być dostarczana drogą wziewną. Koniugacja z PEG znacznie poprawiła rozpuszczalność, co umożliwiło skuteczną nebulizację wyższych dawek leku i otworzyło nowe możliwości dostarczania leku w aerozolu.
Badania przedkliniczne
Zespół badawczy ocenił potencjał przeciwzwłóknieniowy koniugatów TD139 przy użyciu szerokiego panelu modeli, w tym testów in vitro, modeli mysich i biopsji ludzkich płuc. Chociaż inhibicja Gal-3 została potwierdzona in vitro, koniugaty nie wykazywały wyraźnego działania przeciwzwłóknieniowego in vivo. Wyniki te są zgodne z przerwaniem badań klinicznych fazy II nad TD139 z powodu braku korzyści klinicznych. „Negatywne wyniki są istotną częścią postępu naukowego” — zauważa Martí Muñoz. „Pozwalają nam one dopracować nasze hipotezy i przekierować wysiłki na bardziej obiecujące kierunki”.
Poza leczeniem: diagnostyka i modele
Wpływ projektu wykracza poza dostarczanie leków. Zespół rozwinął również nowatorskie podejście diagnostyczne do IPF, zdolne do wykrywania subtelnych zmian molekularnych w tkance płucnej. Metoda ta wykazała obiecującą dokładność w odróżnianiu IPF od innych śródmiąższowych chorób płuc, co toruje drogę do lepszej diagnostyki i decyzji dotyczących leczenia. Partnerzy projektu udoskonalili również innowacyjny model płuc ex vivo oparty na precyzyjnie wyciętych wycinkach płuc. Model ten oferuje nowe, potężne narzędzie do badania wczesnych procesów zwłóknienia i nieprawidłowych populacji komórek w ludzkiej tkance płucnej. Dzięki solidnej platformie funkcjonalizacji chemicznej, zespół projektu Pulmonary Fibrosis zamierza rozszerzyć przyszłe wysiłki badawcze na inne leki oparte na węglowodanach. „Łącząc różne narzędzia i diagnostykę opartą na danych, zbliżamy się do projektowania interwencji w przypadku zwłóknienia płuc” — podsumowuje Martí Muñoz.
