Studie zu Fledermausgrippe liefert neue Erkenntnisse über Zoonosen
Ein neu entdecktes Influenzavirus der Fledermaus (H18N11) stellt Annahmen über den Zugang von Influenza-A-Viren (IAV) zu ihren Wirtszellen in Frage. Das liegt daran, dass die Oberflächenproteine dieses speziellen Virus im Vergleich zu herkömmlichen IAV, den Stämmen, die beim Menschen saisonale Grippe verursachen, ungewöhnliche Eigenschaften aufweisen.
Die biologischen Mechanismen hinter dem Influenzavirus
Das EU-finanzierte Projekt Bat Flu(öffnet in neuem Fenster), das durch den Europäischen Forschungsrat(öffnet in neuem Fenster) unterstützt wird, machte sich daran, ein besseres Verständnis über die beteiligten biologischen Mechanismen zu erlangen und das potenzielle Gesundheitsrisiko durch diesen Stamm zu bewerten. „Unser übergeordnetes Ziel war es, zu verstehen, wie das H18-Virus mit spezialisierten Zelloberflächen-Glykoproteinen (MHCII) interagiert, um das Eindringen in die Wirtszelle zu erleichtern“, sagt Projektkoordinator Martin Schwemmle vom Universitätsklinikum Freiburg(öffnet in neuem Fenster) in Deutschland. „Da es jedoch allen verfügbaren biochemischen Assays an Empfindlichkeit mangelte, um eine direkte Interaktion nachzuweisen, mussten wir zunächst neue Ansätze entwickeln.“ Dazu wurden Sachverständige zusammengebracht, darunter Jacques Neefjes (medizinisches Zentrum der Universität Leiden), Christian Sieben (Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung) und Antoni Wrobel (Universität Oxford). Die neu entwickelten Techniken ermöglichten es dem Team, die Schnittstelle zwischen H18 und MHCII zu kartieren und die Dynamik beim Eindringen in die Wirtszelle besser zu verstehen.
Wie H18N11 an bestehende MHCII-Cluster bindet
Das Team konnte die Region des MHCII-Moleküls identifizieren, die am wahrscheinlichsten mit dem H18-Hüllprotein von Fledermaus-IAV interagiert. Um zu klären, ob ein MHCII-Clustering eine Voraussetzung für das Eindringen des Virus ist, wurde im Rahmen des Projekts zudem eine neuartige Live-Bildgebungstechnik entwickelt, die die photoaktivierte Lokalisierungsmikroskopie (PALM) zur Messung von Interaktionen zwischen Rezeptor und Ligand nutzt. PALM ist ein superauflösendes Fluoreszenzbildgebungsverfahren mit einer Auflösung im Nanometerbereich. Mit dieser neuen Technik konnte das Team nachweisen, dass das Fledermaus-IAV-Virus H18N11 an bestehende MHCII-Cluster bindet und aktiv zusätzliche MHCII-Moleküle an den Anheftungsort rekrutiert. Herkömmliche IAV binden sich in der Regel an Sialinsäuren (eine Zuckerart, die auf Zelloberflächen zu finden ist), um in eine Wirtszelle einzudringen. Das Projektteam arbeitete überdies mit dem Experten Tony Schountz (staatliche Universität Colorado ) zusammen, der eine Kolonie jamaikanischer Flughunde pflegt. Die Einzelzell-RNS-Sequenzierung von infiziertem Fledermausgewebe offenbarte, dass sich H18N11 hauptsächlich in den weißen Blutkörperchen infizierter Fledermäuse repliziert. „Das Projekt war insofern einzigartig, als dass es sich um eine Zusammenarbeit zwischen exzellenten Partnerinnen und Partnern aus verschiedenen wissenschaftlichen Bereichen handelte“, bemerkt Schwemmle. „Dies ermöglichte uns die Verwendung modernster molekularer und immunologischer Werkzeuge in einer Nicht-Modellspezies.“
Schwere der Krankheit und Infektionsraten
Das Projekt konnte zeigen, dass die Wechselwirkung zwischen H18 und MHCII relativ schwach ist. „Viruspartikel binden an MHCII-Cluster auf der Zelloberfläche, um diese geringe Affinität auszugleichen“, erklärt Schwemmle. Das Team wies außerdem nach, dass sich H18N11 in menschlichen Makrophagen (spezialisierte weiße Blutkörperchen) repliziert, ohne jedoch einen offensichtlichen Zelltod oder eine Entzündung zu verursachen. Dies steht in krassem Gegensatz zu den überaus pathogenen aviären IAV des Subtyps H5N1, die Makrophagen infizieren und schwere Entzündungsreaktionen hervorrufen. „Das Wissen um H18N11 und seine Fähigkeit, Entzündungsreaktionen zu verhindern, könnte möglicherweise neue Erkenntnisse über die Mechanismen liefern, die nach einer H5N1-Infektion zu einer Überreaktion des Immunsystems führen“, merkt Schwemmle an. Dies könnte den Weg für künftige Forschung über die Beziehung zwischen Viren und Zellrezeptoren und die möglichen Auswirkungen auf die Schwere der Krankheit und die Infektionsraten ebnen.
