Nanotechnologie verringert Komplexität und Kosten neuartiger Krebstherapien
Die T-Zell-Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR-T) steht an der Spitze der Krebsbehandlung. Diese bahnbrechende, personalisierte neue Immuntherapie funktioniert durch die genetische Modifikation der körpereigenen T-Zellen (eine Art weißer Blutkörperchen) des Patienten, die so programmiert werden, dass sie Krebszellen aufspüren und zerstören. „Bei der konventionellen CAR-T-Therapie werden die T-Zellen eines Patienten entnommen, mithilfe von Viren gentechnisch verändert und anschließend über mehrere Wochen in spezialisierten Einrichtungen vermehrt, bevor sie dem Körper wieder zugeführt werden“, erklärt Raymond Schiffelers(öffnet in neuem Fenster), Vizepräsident für präklinische Forschung und Entwicklung bei NanoCell Therapeutics(öffnet in neuem Fenster) und Professor für Nanomedizin an der Universität Utrecht(öffnet in neuem Fenster) in den Niederlanden. Zwar hat sich die CAR-T-Therapie als eine der wirksamsten verfügbaren Krebstherapien erwiesen, doch aufgrund ihrer Komplexität und ihrer Kosten – bis zu 300.000 Euro pro Behandlung – bleibt sie für die meisten Patienten unerschwinglich. Aber das könnte sich ändern, nicht zuletzt dank der Arbeit des NANO-ENGINE(öffnet in neuem Fenster) – Projekts, das vom Europäischen Innovationsrat, EIC(öffnet in neuem Fenster) unterstützt wird.
Die Herstellung von CAR-T-Zellen aus der Fabrikhalle herausholen
Unter der Leitung der Universität Utrecht wollte das NANO-ENGINE-Konsortium(öffnet in neuem Fenster) zeigen, dass CAR-T-Zellen im Körper statt in einer Produktionsstätte hergestellt werden können. „Wir wollten einen Machbarkeitsnachweis für eine neuartige, auf DNS basierende, nicht-virale Plattform erbringen, die T-Zellen mithilfe einer einzigen Injektion eines gebrauchsfertigen, zielgerichteten Nanopartikels direkt im Körper umprogrammieren kann“, sagt Schiffelers. Der Machbarkeitsnachweis von NANO-ENGINE basiert auf einem Lipidnanopartikel, ähnlich wie es auch in einigen COVID-19-Impfstoffen verwendet wird. Anstatt mRNS zu enthalten, verkapselt das NANO-ENGINE-Partikel Minicircle-DNS, die für den CAR-Rezeptor kodiert (also die Anleitung dafür, wie Krebszellen erkannt und angegriffen werden), zusammen mit einer „Sleeping-Beauty“-Transposase – einem nicht viralen Enzym, das diese neuen Gene in ein Chromosom einfügen kann. Um sicherzustellen, dass die Zellen die Nutzlast aufnehmen, haben die Forschenden das resultierende Nanopartikel mit Bindemolekülen versehen, die T-Zell-Oberflächenmarker erkennen können. Da die Transposase das CAR-Gen zudem stabil in das Genom integriert, ist die CAR-Expression dauerhafter als dies bei mRNS der Fall wäre. „Wir haben gezeigt, dass bereits eine einzige intravenöse Dosis dieses zielgerichteten Nanopartikels in vivo funktionelle CAR-T-Zellen erzeugt, das Tumorwachstum kontrolliert und in einem Leukämiemodell die Überlebenszeit deutlich verlängert – und das bei Dosen, die deutlich unter den bei einem mRNS-Ansatz verwendeten Dosen liegen“, fügt Schiffelers hinzu. Die bahnbrechenden Ergebnisse des Projekts wurden im „Journal for ImmunoTherapy of Cancer“(öffnet in neuem Fenster) veröffentlicht.
Mehr Patienten könnten von der CAR-T-Therapie profitieren
Durch die Produktion von CAR-T-Zellen im Körper mithilfe eines einzigen, nicht-viralen Partikels eröffnet das NANO-ENGINE-Projekt die Möglichkeit, dass mehr Patienten von dieser bahnbrechenden Therapie profitieren können. Die Arbeit steht im Einklang mit den Zielen der Plattform für strategische Technologien für Europa(öffnet in neuem Fenster) und der Bioökonomie-Strategie(öffnet in neuem Fenster) und trägt dazu bei, das Ziel der Mission: Cancer(öffnet in neuem Fenster) zu verwirklichen, die personalisierte Medizin breiter zugänglich zu machen. „Unser in vivo-Ansatz mit sofort einsatzbereiten Produkten macht den ex vivo-Herstellungsschritt vollständig überflüssig, was die Kosten drastisch senken, die Zeit bis zur Behandlung von Wochen auf praktisch eine einzige Injektion verkürzen und die Therapie weit über eine Handvoll spezialisierter Zentren hinaus verfügbar machen könnte“, fasst Schiffelers zusammen. Da die Plattform zudem modular aufgebaut ist, lässt sich dasselbe Konzept auf andere Zielstrukturen und mit der Zeit auch auf Autoimmunerkrankungen und solide Tumore übertragen. Die Konsortiumsmitglieder arbeiten nun daran, die Plattform im Rahmen des vom EIC geförderten NANOCAR – Projekts sowie des an Schiffelers vergebenen Advanced Grant des Europäischen Forschungsrats (ERC)(öffnet in neuem Fenster) für die klinische Entwicklung weiter auszubauen.
