„Avatare“ des menschlichen Darms geben Aufschluss über eine vernachlässigte parasitäre Erkrankung
Die durch den Parasiten Trypanosoma cruzi (T. cruzi) verursachte Chagas-Krankheit betrifft Millionen von Menschen, vor allem in Südamerika, und breitet sich durch Migration auch nach Europa aus. Von der Weltgesundheitsorganisation als „vernachlässigte Krankheit“(öffnet in neuem Fenster) eingestuft, handelt es sich um eine lebenslange Infektion, die das Herz und den Darm schädigen kann. Das Projekt „GUT INSTINCT“ ist wichtig, da derzeit nur Chagas-Betroffene mit Herzsymptomen behandelt werden. Patientinnen und Patienten mit ausschließlich Darmbeschwerden erhalten keinerlei Behandlung, obwohl der Darm als Reservoir für den Parasiten bekannt ist. Der Neurowissenschaftler und Parasitologe Archie Khan erforschte im Vereinigten Königreich die digestive Form der Chagas-Krankheit. Mit Unterstützung eines zweijährigen Förderzuschusses der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen(öffnet in neuem Fenster) für das Projekt „GUT INSTINCT“ schloss sie sich anschließend dem Labor von Maxime Mahé am Nationalen Institut für Gesundheit und medizinische Forschung(öffnet in neuem Fenster) (Inserm) der Universität Nantes, Frankreich, an. Mahé leistete Pionierarbeit bei der Entwicklung menschlicher Darmorganoide – dreidimensionaler Zellcluster, welche die Struktur und Funktionen des Darms nachahmen.
Menschliche Darmorganoide ahmen den Darm nach
Organoide werden aus menschlichen Stammzellen gezüchtet, die chemisch dazu angeleitet werden, sich zu Darmgewebe zu entwickeln. „Wir sagen den Zellen, was aus ihnen werden soll. Hier geschieht das Wunder – die Zellen wissen irgendwann, was sie tun müssen, und organisieren sich selbst zu dieser Struktur“, so Mahé. Mahé beschreibt diese Strukturen als „Avatare“. „Es ist ein Modell. Wir bilden kein Organ nach“, fährt er fort. „Es sieht in der Petrischale aus wie ein kleiner Zellklumpen, etwa einen Millimeter groß.“ Zusätzliche Komponenten, wie zum Beispiel enterische Nerven – die in der Darmwand eingebetteten Nerven – können hinzugefügt werden. Die Ähnlichkeit mit echtem menschlichem Gewebe wird mithilfe von Datenbanken wie dem Human Cell Atlas(öffnet in neuem Fenster) überprüft.
Einsatz von Organoiden zur Erforschung von Infektionskrankheiten
Khan gelang es, Immunzellen – insbesondere Makrophagen, die erste Verteidigungslinie des Körpers – in Mahés bestehende Organoid-Plattform zu integrieren. „Mein Schwerpunkt lag darauf, das Nervensystem und die Immunzellen im Darm nachzubilden, um zu verstehen, wie sie miteinander kommunizieren, um Infektionen zu bekämpfen“, erklärt sie. Khan merkt an: „Das ist eine Premiere auf diesem Gebiet.“ Zwar wurden bereits zuvor einige Wechselwirkungen im Darm beobachtet, beispielsweise im Rahmen des von EU-finanzierten Projekts Organoid, doch hatte bisher noch niemand alle drei Komponenten – Darmgewebe, Nerven und Immunzellen – in einem einzigen menschlichen Modell vereint, das für die Untersuchung von Infektionen geeignet ist. Anschließend führte Khan T. cruzi-Parasiten in das Labormodell ein. Mithilfe der Mikroskopie beobachtete sie, wie diese in Zellen eindrangen, sich vermehrten und auf benachbarte Zellen ausbreiteten. „Es war faszinierend, zu sehen, wie diese Parasiten in das Darm-Organoid-Modell eindringen, so wie sie es auch in einem echten Darm tun würden“, fügt sie hinzu.
Mögliche Kommunikationskanäle
Die größte Überraschung war ihre Entdeckung, dass die Makrophagen Rezeptoren von Nervenzellen exprimierten, die normalerweise zu Neuronen gehören – den Nervenzellen, die über chemische oder elektrische Signale kommunizieren. Dies deutet auf einen Kommunikationskanal zwischen dem Immun- und dem Nervensystem des Darms hin, den der Parasit möglicherweise als Einfallstor nutzt, um eine Infektion auszulösen. „Das war absolut schockierend“, merkt Khan an. „Bisher wurden diese neuronalen Rezeptoren auf Makrophagen nur in Mausmodellen beobachtet. Wir hatten nicht erwartet, dies in einem In-vitro-Modell nachweisen zu können.“ Mahé erläutert: „Das ist ein riesiger Fortschritt“, und fügt hinzu, dass das System angepasst werden könnte, um andere parasitäre und Infektionskrankheiten zu untersuchen. Er räumt jedoch ein, dass es Tiermodelle nicht vollständig ersetzen kann. Aufgrund ihrer bahnbrechenden Arbeit zu dem, was sie als „einen vernachlässigten Aspekt einer vernachlässigten Krankheit“ bezeichnet, sicherte sich Khan eine Festanstellung am Inserm – eine seltene Leistung nach Abschluss eines Postdoktorats. Nun will sie untersuchen, wie genau die Nerven und Immunzellen des Darms miteinander kommunizieren, um den Verlauf einer Infektion zu steuern.
